Программа валидации процесса

 

12.50 Количество производственных циклов, необходимых для валида-ции, должно зависеть от сложности процесса или от значимости изменений процесса, подлежащих рассмотрению. Для перспективной и сопутствующей валидации должны быть использованы данные, полученные для трех после-довательных и удачных производственных серий; однако могут быть ситуа-ции, когда для доказательства постоянства процесса необходимы дополни-тельные производственные циклы (например, процессы производства слож-ных АФИ или длительные процессы производства АФИ). Чтобы оценить по-стоянство процесса при ретроспективной валидации, как правило, необходи-мо исследовать данные для 10-30 последовательных серий, но при соответст-вующем обосновании можно исследовать и меньшее количество серий.

 

12.51 Во время проведения исследований по валидации процесса сле-дует контролировать и проверять его критические параметры. Параметры процесса, не связанные с качеством, например, переменные, контролируемые

в целях сокращения потребления энергии или использования оборудования, можно не включать в валидацию процесса.

12.52 Валидация процесса должна подтверждать, что профиль приме-сей для каждого АФИ находится в заданных пределах. Профиль примесей должен быть сходен (либо быть лучше) с ранее полученным профилем, а также (в соответствующих случаях) с профилем примесей, установленным при разработке процесса, или серий, использованных для основных клиниче-ских и токсикологических исследований.

 

Периодическая проверка валидированных систем

 

12.60 Системы и процессы следует подвергать периодической оценке для подтверждения того, что они все еще функционируют утвержденным об-разом. Если в процесс или систему не было внесено существенных измене-ний, и проверка качества подтвердила, что система или процесс постоянно обеспечивают производство материала, соответствующего спецификациям, как правило, нет необходимости в проведении ревалидации.

 

Валидация очистки

 

12.70 Процедуры очистки, как правило, должны пройти валидацию. Обычно валидация очистки должна быть направлена на ситуации или стадии процесса, при которых контаминация или перенос веществ представляют наибольшую опасность для качества АФИ. Например, на начальных стадиях технологического процесса может не требоваться проведение валидации процедур очистки оборудования, если остаточные вещества удаляют на по-следующих стадиях очищения.

 

12.71 Валидация процедур очистки должна отражать фактически суще-ствующие модели использования оборудования. Если разные АФИ или раз-личную промежуточную продукцию производят на одном и том же оборудо-вании, а это оборудование очищают одним и тем же способом, то для вали-дации очистки можно выбрать репрезентативную промежуточную продук-цию или АФИ. Такой выбор должен основываться на данных растворимости

 

и трудностях очистки, а также на расчете предельного содержания остатков, принимая во внимание их активность, токсичность и стабильность.

 

12.72 В протоколе валидации очистки должно быть описано оборудо-вание, подлежащее очистке, процедуры, материалы, приемлемые уровни очистки, контролируемые и регулируемые параметры и аналитические мето-ды. В протоколе следует также указать виды проб, которые следует полу-чить, способы их отбора и маркировки.

12.73 Для обнаружения как нерастворимых, так и растворимых остат-ков методы отбора проб должны включать, исходя из ситуации, взятие маз-ков, смывов или другие методы (например, прямую экстракцию). Используе-мые методы отбора проб должны позволять количественно определять уров-ни остатков, которые остаются на поверхностях оборудования после очистки. Метод отбора проб посредством взятия мазков может оказаться практически неосуществимым, если контактирующие с продуктом поверхности являются труднодоступными вследствие конструктивных особенностей оборудования (например, внутренние поверхности шлангов, транспортных трубопроводов, емкости реакторов с узкими люками, а также небольшое по размеру сложное оборудование, например, микронизаторы и микрораспылители), и/или если существуют ограничения процесса (например, обработка токсичных ве-ществ).

 

12.74 Следует использовать валидированные аналитические методы, достаточно чувствительные для обнаружения остатков или загрязнений. Предел обнаружения каждого аналитического метода должен быть достаточ-ным для обнаружения определенного приемлемого уровня остатка или за-грязнения. Для метода следует установить достигаемый уровень извлечения вещества. Пределы содержания остатков должны быть практичными, дости-жимыми, проверяемыми и основываться на содержании наиболее вредного остатка. Пределы можно устанавливать, основываясь на минимальном коли-честве АФИ или его наиболее вредного компонента, обладающего известной фармакологической, токсикологической или физиологической активностью.

 

12.75 Для тех процессов, при которых существует необходимость сни-жения общего количества микроорганизмов или эндотоксинов в АФИ, или для других процессов, где может иметь значение такая контаминация (на-пример, изготовление нестерильных АФИ, используемых для производства стерильных препаратов), исследование очистки/санитарной обработки обо-рудования следует проводить в отношении контаминации микроорганизмами

и эндотоксинами.

12.76 Процедуры очистки следует контролировать через соответст-вующие отрезки времени после валидации, чтобы убедиться, что эти проце-

 

дуры являются эффективными при их использовании во время рутинного технологического процесса. Чистоту оборудования, когда это осуществимо, можно контролировать посредством проведения аналитических испытаний и визуального осмотра. Визуальный осмотр может позволить обнаружить зна-чительные скопления загрязнений на небольших участках, которые могут оказаться не обнаруженными иным способом при отборе проб и/или анализе.