Приготовление в асептических условиях

 

31 Работу с компонентами (первичной упаковки) после мойки следует осуществлять в окружающей среде, по крайней мере, класса D. Обработку сте-рильного исходного сырья и компонентов, если в дальнейшем не предусмотре-на стерилизация или стерилизующая фильтрация, следует осуществлять в рабо-чей зоне класса А с окружающей средой класса В.

32 Приготовления растворов, которые во время технологического про-цесса подлежат стерилизующей фильтрации, следует проводить в окружающей

 

среде класса C; если стерилизующая фильтрация не проводится, то подготовку материалов и изготовление продукции необходимо осуществлять в рабочей зо-не класса А с окружающей средой класса В.

 

33 Проводить обработку и фасовку продукции, приготовленной в асепти-ческих условиях, следует в рабочей зоне класса А с окружающей средой клас-са В.

34 Передачу (транспортировку) не окончательно закупоренных контейне-ров (первичных упаковок) с продукцией, например, лиофилизированной, до за-вершения процесса укупорки необходимо осуществлять или в зоне класса А, находящейся в окружающей среде класса B, или в герметических передаточных боксах в окружающей среде класса B.

 

35 Изготовление и фасовку стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий необходимо проводить в рабочей зоне класса А, находящейся в окру-жающей среде класса B, если продукция находится в открытых емкостях и в дальнейшем не подвергается стерилизующей фильтрации.

 

Персонал

 

36 Требуется, чтобы в чистых зонах присутствовало лишь минимальное количество необходимого персонала; это особенно важно при обработке в асеп-тических условиях. Инспекцию и контроль, насколько возможно, следует осу-ществлять извне чистых зон.

 

37 Весь персонал (включая сотрудников, занимающихся уборкой и тех-ническим обслуживанием), который работает в таких зонах, должен регулярно проходить обучение по дисциплинам, связанным с надлежащим производством стерильной продукции, включая вопросы гигиены и основы микробиологии. Если необходимо, чтобы посторонние сотрудники, не прошедшие такого обу-чения (например, работающие по контракту строители или наладчики оборудо-вания), находились в чистом помещении, то они должны быть подробно проин-структированы и за ними должно быть установлено строгое наблюдение.

 

38 Персонал, принимающий участие в обработке материалов из тканей животных или работающий с культурами микроорганизмов, которые не ис-пользуются в текущем производственном процессе, не должен входить в зоны производства стерильной продукции, если он не придерживается строгих и чет-ко установленных методик в отношении входа.

39 Необходимы строгие требования к личной гигиене и чистоте. Сотруд-ники, занятые в производстве стерильных лекарственных препаратов, должны быть проинструктированы о том, что они обязаны докладывать о любых обстоя-тельствах, которые могут быть причиной распространения анормального коли-чества или типов загрязнений; при возникновении таких обстоятельств жела-тельны периодические проверки здоровья сотрудников. Действия, необходимые

 

в отношении персонала, который может стать источником микробиологической контаминации, должны определяться назначенным компетентным лицом.

40 В чистых зонах не допускается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также использовать косметику.

 

41 Переодеваться и мыться необходимо в соответствии с письменными методиками, разработанными так, чтобы сводить к минимуму риск контамина-ции одежды для работы в чистых зонах и не внести загрязнения в чистые зоны.

 

42 Необходимо, чтобы одежда и ее качество соответствовали процессу и классу рабочей зоны. Одежду следует носить таким образом, чтобы защитить продукцию от контаминации.

43 Описание необходимой одежды для каждого класса приведено ниже.

• Класс D: волосы и борода (при наличии) должны быть закрыты. Следует носить обычный защитный костюм и соответствующую обувь или бахилы. Должны быть приняты соответствующие меры для предотвращения любой контаминации чистой зоны извне.

 

• Класс С: волосы, а также борода и усы (при их наличии) должны быть за-крыты. Необходимо носить комбинезон или брючный костюм, плотно прилегаю-щий на запястьях и имеющий высокий воротник, а также соответствующую обувь или бахилы. От них практически не должны отделяться волокна или частицы.

 

• Класс А/В: головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии); он должен быть вставлен в воротник костюма; необходимо на лице носить маску для предотвращения распространения капе-лек. Следует носить соответствующим образом простерилизованные и неопуд-ренные резиновые или пластиковые перчатки и простерилизованные или про-дезинфицированные бахилы. Нижние края штанов должны быть вставлены в бахилы, а рукава одежды – в перчатки. Защитная одежда практически не долж-на выделять волокна или частицы и должна задерживать частицы, которые от-деляются от тела.

44 Повседневную одежду запрещается вносить в комнаты для переодева-ния, которые ведут в помещения классов В и С. Каждый рабочий в зоне класса А/В должен быть обеспечен чистой стерильной (простерилизованной или про-шедшей соответствующую санитарную обработку) защитной одеждой для каж-дой смены или, по крайней мере, на один день, если это оправдано результата-ми контроля. Перчатки во время работы необходимо регулярно дезинфициро-вать. Маски и перчатки необходимо менять, по крайней мере, каждую смену.

 

45 Одежду для чистых помещений необходимо очищать и обращаться с ней таким образом, чтобы она не подвергалась дополнительному загрязнению, которое впоследствии может стать причиной контаминации. Эти работы следу-ет выполнять в соответствии с письменными методиками. Для такой одежды желательно иметь отдельные прачечные. Неправильная обработка одежды по-вреждает волокна ткани, что увеличивает риск отделения частиц.

 

Помещения

 

46 В чистых зонах все открытые поверхности должны быть гладкими и блестящими, непроницаемыми и неповрежденными, чтобы свести к минимуму образование и накопление частиц или микроорганизмов, а также позволить многократно применять моющие и при необходимости дезинфицирующие средства.

 

47 Для уменьшения накопления пыли и облегчения уборки в помещениях не должно быть не поддающихся очистке углублений и должно быть как можно меньше выступающих краев, полок, шкафов и оборудования. Двери должны быть сконструированы без углублений, недоступных для очистки; по этой же причине нежелательно использовать раздвижные двери.

 

48 Подвесные потолки должны быть герметизированы с целью предот-вращения контаминации из пространства над ними.

49 Трубы, каналы и другие коммунальные сооружения должны быть ус-тановлены таким образом, чтобы не образовывались углубления и незакрытые отверстия, а также отсутствовали поверхности, не доступные для очистки.

50 Запрещено располагать раковины и сливы в зонах класса А/В, где про-изводство должно осуществляться в асептических условиях. В других зонах между машиной и раковиной или стоком должны быть воздушные пространст-ва. Стоки в полу в чистых комнатах с более низким классом чистоты должны быть обеспечены сифонами или водяными затворами для предотвращения об-ратного потока.

51 Комнаты для переодевания должны быть сконструированы как воз-душные шлюзы и должны использоваться для обеспечения физического разде-ления разных этапов смены одежды и, таким образом, сводить к минимуму контаминацию защитной одежды микроорганизмами и частицами. Они должны эффективно вентилироваться отфильтрованным воздухом. Последняя часть комнаты для переодевания в оснащенном состоянии должна иметь тот же класс чистоты, что и зона, в которую она ведет. Иногда желательно использовать от-дельные комнаты для смены одежды на входе и на выходе из чистых зон. Как правило, устройства для мойки рук должны быть только в начале комнат для переодевания.

 

52 Обе двери воздушного шлюза не могут быть открыты одновременно. Для предотвращения открывания в одно и то же время более одной двери должна работать блокировочная система или система визуального и/или звуко-вого предупреждения.

 

53 Подача отфильтрованного воздуха должна обеспечивать повышенное давление относительно окружающих зон с более низким классом чистоты при всех рабочих условиях, а воздушный поток должен эффективно обтекать зону. Смежные помещения с разными классами чистоты должны иметь разницу в давлении 10- 15 Па (руководящий норматив). Особое внимание следует уделять защите зоны наибольшего риска для качества продукции, то есть окружающей среде, непосредственному влиянию которой подвергается продукция или очи-щенные компоненты, контактирующие с продукцией. Допускаются разные ра-циональные модификации, связанные с подачей воздуха и разницей давлений, которые могут быть необходимы при наличии некоторых материалов, напри-мер, патогенных, высокотоксичных, радиоактивных или живых вирусов или бактериальных материалов, или препаратов из них. Для некоторых операций может быть необходима деконтаминация технических средств и обработки воз-духа, выходящего из чистой зоны.

 

54 Необходимо продемонстрировать, что характер воздушных потоков не представляет риска контаминации, например, что с воздушным потоком в зону наибольшего риска для качества продукции не поступают частицы, источника-ми которых является человек, проводимая операция или машина.

 

55 В состоянии готовности должна быть система предупреждения, опо-вещающая о недостаточной подаче воздуха. Если разница в давлении между двумя помещениями является важной, то между ними необходимо установить индикаторы разницы давления. Разницу в давлении следует регулярно прото-колировать или документировать иным способом.

 

Оборудование

 

56 Не допускается, чтобы через перегородку, отделяющую зону класса А или В от производственной зоны с более низкой чистотой воздуха, проходила лента конвейера за исключением случаев, когда сама лента беспрерывно стери-лизуется (например, в тоннеле для стерилизации).

 

57 Насколько это возможно, оборудование, фиттинги и средства обслу-живания должны быть спроектированы и установлены таким образом, чтобы рабочие операции, техническое обслуживание и ремонтные работы можно бы-ло проводить вне чистой зоны. Если необходима стерилизация, то она должна быть проведена после максимально полного монтажа оборудования.

 

58 Если обслуживание оборудования было проведено внутри чистой зо-ны, и необходимые нормы чистоты и/или асептики были нарушены во время этой работы, то зона должна быть очищена, продезинфицирована и/или просте-рилизована (в зависимости от того, что подходит) до возобновления процесса.

 

59 Установки для подготовки воды и системы ее распределения следует проектировать, конструировать и эксплуатировать так, чтобы обеспечить на-дежное снабжение водой соответствующего качества. Их нельзя эксплуатиро-вать сверх проектной мощности. Воду для инъекций необходимо производить, хранить и распределять таким образом, чтобы предотвратить рост микроорга-

 

низмов, например, за счет ее постоянной циркуляции при температуре выше 70 ^оС.

60 Все оборудование (такое, как стерилизаторы), системы обработки и фильтрации воздуха, отдушины и газовые фильтры, системы обработки, обра-зования, хранения и распределения воды должны подлежать валидации и пла-новому техническому обслуживанию; на их повторное введение в действие должно быть выдано разрешение.

 

Санитария

 

61 Санитарная обработка чистых зон имеет особо важное значение. Зоны необходимо старательно очищать в соответствии с письменной программой. В случае проведения дезинфекции следует применять несколько типов дезинфи-цирующих средств. Для выявления развития стойких штаммов требуется осу-ществлять регулярный контроль.

 

62 Моющие и дезинфицирующие средства необходимо контролировать в отношении микробиологической чистоты. Их растворы следует держать в

 

предварительно очищенных контейнерах (таре) и хранить лишь на протяжении установленных сроков (за исключением тех растворов, которые стерилизуют). Моющие и дезинфицирующие средства, используемые в зонах классов А и B, перед использованием должны быть стерильными.

 

63 Для снижения микробиологической контаминации в недоступных мес-тах может быть полезна фумигация чистых зон.

 

Обработка

 

64 На всех производственных стадиях, включая стадии, предшествующие стерилизации, необходимо принимать меры, сводящие к минимуму контаминацию.

65 Препараты микробиологического происхождения не следует произво-дить или фасовать в зонах, используемых для обработки других лекарственных средств; однако вакцины, содержащие погибшие микроорганизмы или вытяжки из бактерий, после инактивации могут быть расфасованы в тех же помещениях, что и другие стерильные лекарственные средства.

 

66 Валидация процессов, проводимых в асептических условиях, должна включать моделирующее процесс испытание с использованием питательной среды (фасовка питательных сред). Питательную среду следует выбирать с учетом лекарственной формы препарата, а также селективности, прозрачности, концентрации и пригодности питательной среды для стерилизации.

 

67 Моделирующее процесс испытание должно наиболее полно имитиро-вать рутинный производственный процесс в асептических условиях и включать все последующие критические стадии производства. Также следует учитывать различные вмешательства, которые могут возникнуть во время нормального технологического процесса, а также в условиях «наихудшего случая».

 

68 Моделирующие процесс испытания при первичной валидации должны включать три последовательных удовлетворительных моделирующих испытания для каждой смены; потом их следует повторять через установленные промежут-ки времени, а также после любого значительного изменения в системе HVAC, в оборудовании, процессе или количестве смен. Как правило, моделирующие про-цесс испытания следует повторять дважды в год для каждой смены и процесса.

 

69 Количество контейнеров (первичных упаковок), предназначенных для фасовки питательных сред, должно быть достаточным, чтобы обеспечить дос-товерную оценку. В случае небольших серий количество контейнеров для фа-совки питательных сред, должно, как минимум, соответствовать размеру серии продукции. Следует стремиться к отсутствию роста микроорганизмов, однако можно применять такие нормы:

 

• Если наполняли менее 5 000 единиц, не должно быть ни одной контаминированной единицы.

 

• Если наполняли от 5 000 до 10 000 единиц:

а) одна (1) контаминированная единица является основанием для рас-следования с рассмотрением повторной фасовки питательных сред;

b) две (2) контаминированные единицы рассматриваются как ос-нование для проведения ревалидации после расследования.

 

• Если наполняли свыше 10 000 единиц:

 

а) одна (1) контаминированная единица является основанием для расследования;

 

b) две (2) контаминированные единицы рассматриваются как ос-нование для проведения ревалидации после расследования.

70 При любом количестве единиц периодические случаи микробной контаминации могут указывать на контаминацию с низким уровнем загрязне-ния, что должно быть расследовано. Расследование значительных неудач должно включать исследование потенциального влияния на обеспечение сте-рильности серий, произведенных после последней успешной фасовки пита-тельных сред.

71 Необходимо обеспечить, чтобы любая валидация не создавала риска для технологических процессов.

 

72 Источники воды, оборудование для обработки воды и обработанную воду необходимо регулярно контролировать на химическую и биологическую контаминацию, а также при необходимости на контаминацию эндотоксинами. Результаты контроля и любых осуществленных действий следует протоколиро-вать.

 

73 В чистых зонах, особенно когда проводится обработка в асептических условиях, деятельность персонала должна быть минимальной, а его передвиже-ние методическим и контролируемым во избежание избыточного выделения частиц и микроорганизмов, обусловленного усиленной двигательной активно-стью. Температура и влажность окружающей среды должны быть не очень вы-сокими, чтобы не создавать дискомфорта с учетом свойств используемой одеж-ды.

 

74 Микробиологическая контаминация исходного сырья должна быть минимальной. Спецификации должны содержать требования в отношении мик-робиологической чистоты, если необходимость этого была установлена в про-цессе мониторинга.

 

75 В чистых зонах наличие контейнеров и материалов, которым свойст-венное образование волокон, необходимо сводить к минимуму.

76 Там, где возможно, следует принимать меры, чтобы сводить к мини-муму контаминацию готовой продукции частицами.

77 По окончании процесса очистки компонентов (первичных упаковок), контейнеров (емкостей) и оборудования с ними следует обходиться так, чтобы не происходила их повторная контаминация.

78 Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией компо-нентов, контейнеров и оборудования, а также время между их стерилизацией и последующим использованием должны быть минимальными и иметь ограниче-ние по времени, соответствующие условиям хранения.

 

79 Время между началом приготовления растворов и их стерилизацией или стерилизующей фильтрацией должно быть минимальным. Необходимо ус-тановить максимально допустимое время для каждого вида продукции с учетом

ее состава и утвержденных способов хранения.

 

80 Перед стерилизацией необходимо контролировать уровень микробной нагрузки. Должны быть установлены рабочие пределы контаминации непо-средственно перед стерилизацией, которые соотносятся с эффективностью ис-пользуемого метода. Уровень микробной нагрузки следует количественно оп-ределять для каждой серии как продукции, наполненной в асептических усло-виях, так и продукции, подвергаемой конечной стерилизации. Если для препа-ратов, подвергаемых конечной стерилизации, установлены более жесткие па-раметры стерилизации, уровень микробной нагрузки можно контролировать только через соответствующие предусмотренные в графике интервалы. В слу-чае систем выпуска по параметрам количественное определение уровня мик-робной нагрузки следует проводить для каждой серии и рассматривать как ис-пытание в процессе производства. При необходимости следует контролировать уровень эндотоксинов. Все растворы, особенно инфузионные жидкости боль-шого объема, необходимо подвергать стерилизующей фильтрации, по возмож-ности, непосредственно перед фасовкой.

 

81 Компоненты, контейнеры, оборудование и любые другие предметы, необходимые в чистой зоне, особенно при работе в асептических условиях должны быть простерилизованы и переданы туда через вмонтированный в сте-ну стерилизатор с двусторонним доступом или иным способом, предотвра-щающим контаминацию. Необходимо, чтобы негорючие газы проходили через фильтры, задерживающие микроорганизмы.

82 Эффективность любой новой процедуры должна быть подтверждена при валидации, которую необходимо регулярно повторять в соответствии с графиком, учитывающим эксплуатационные качества, а также при любом зна-чительном изменении в процессе или оборудовании.

 

Стерилизация

 

83 Все процессы стерилизации должны пройти валидацию. Особое внима-ние следует уделять, если выбранный способ стерилизации не описан в дейст-вующем издании Европейской фармакопеи, либо другой соответствующей фармакопеи, либо общих статьях и монографиях Государствен-ной фармакопеи РФ, гармонизированных с Европейской фарма-копеей ^N или, когда он используется для продукции, которая не является про-стым водным или масляным раствором. При возможности, термическая стерили-зация должна быть способом выбора. Во всех случаях процесс стерилизации дол-жен соответствовать регистрационному досье и лицензии на производство.

 

84 Перед выбором любого процесса стерилизации необходимо продемон-стрировать с помощью физических измерений и, если возможно, биологиче-ских индикаторов, что он подходит для данной продукции и эффективен для достижения необходимых условий стерилизации во всех частях каждого типа загрузки. Валидацию процесса необходимо повторять через установленные графиком промежутки, но не реже одного раза в год, а также всегда в случае внесения существенных изменений в оборудование. Необходимо хранить про-токолы с результатами.

 

85 Для эффективной стерилизации весь материал в целом должен быть подвергнут необходимой обработке, а процесс организован таким образом, чтобы гарантировать, что это было достигнуто.

 

86 Для всех процессов стерилизации необходимо разработать способы за-грузки и провести их валидацию.

 

87 Применение биологических индикаторов следует рассматривать только как дополнительный метод контроля стерилизации. Необходимо, чтобы биологи-ческие индикаторы хранили и использовали в соответствии с инструкциями про-изводителя, а их качество контролировали методами позитивного контроля. В случае использования биологических индикаторов необходимо принять строгие меры, предотвращающие микробную контаминацию из самих индикаторов.

 

88 Должны быть четкие способы дифференциации непростерилизованной продукции и продукции, прошедшей стерилизацию. Каждая корзина, лоток или другая тара для продукции или компонентов (первичных упаковок) должны быть четко маркированы с указанием названия материала, номера его серии и обозначения, простерилизован ли он или нет. Индикаторы, такие как автоклав-ная лента, при необходимости могут быть использованы для указания того, прошла ли серия (или часть серии) процесс стерилизации, однако они не дают достоверного указания, действительно ли серия стерильна.

 

89 Для каждого цикла стерилизации необходимо составлять протоколы. Они должны быть утверждены как часть документации при выдаче разрешения на выпуск серии.

 

Термическая стерилизация

 

90 Каждый цикл термической стерилизации должен быть записан на диа-грамме время / температура с соответствующей длиной шкалы или с помощью другого соответствующего оборудования, имеющего необходимую точность и четкость. Место расположения температурных зондов, используемых для кон-троля и/или записи, должно быть определено во время валидации и в случае необходимости также проверено с помощью другого независимого темпера-турного зонда, расположенного в том же месте.

 

91 Можно также использовать химические или биологические индикато-ры, но они не могут заменять физические измерения.

 

92 Должно быть предусмотрено достаточное время, чтобы вся загрузка во всем объеме достигла необходимой температуры до того, как будет начат от-счет времени стерилизации. Этот период должен быть определен для каждого типа стерилизуемой загрузки.

 

93 После завершения высокотемпературной фазы цикла термической сте-рилизации должны быть приняты меры предосторожности, предотвращающие контаминацию простерилизованной загрузки во время охлаждения. Любая ох-лаждающая жидкость или газ, контактирующие с продукцией, должны быть простерилизованы за исключением тех случаев, когда гарантируется, что ни один негерметический контейнер не будет разрешен для использования.

 

Влажный жар

 

94 Для контроля процесса стерилизации влажным жаром необходимо проверять как температуру, так и давление. Регулирующие приборы, как пра-вило, должны быть независимы от контролирующих приборов и от записы-вающих устройств. При использовании для этих целей автоматизированных систем управления и контроля они должны пройти валидацию, чтобы гаранти-ровать соблюдение требований к критическому процессу. Система управления

и нарушения в цикле стерилизации должны регистрироваться системой кон-троля и находиться под надзором оператора. На протяжении периода стерили-зации показания независимого температурного зонда следует постоянно прове-рять по сравнению с показаниями самопишущейся диаграммы. Для стерилиза-торов, оборудованных стоком на дне камеры, также может быть необходимо регистрировать температуру в этом месте на протяжении всего периода стери-лизации. Необходимы частые испытания на герметичность камеры, если цикл стерилизации включает вакуумную фазу.

 

95 Объекты, которые должны быть простерилизованы, кроме продукции в герметичных контейнерах (первичных упаковках), должны быть завернуты в материал, пропускающий воздух и пар, но предотвращающий повторную кон-таминацию после стерилизации. Все части загрузки должны находиться в кон-такте со стерилизующим агентом при необходимой температуре на протяжении необходимого времени.

96 Необходимо обеспечить, чтобы для стерилизации применялся пар над-лежащего качества, не содержащий такого количества примесей, которое могло бы вызывать контаминацию продукции или оборудования.

 

Сухой жар

 

97 Применяемый процесс стерилизации сухим жаром должен предусмат-ривать циркуляцию воздуха внутри камеры и поддержание избыточного давле-ния для предотвращения поступления в нее нестерильного воздуха. Весь пода-ваемый воздух должен быть пропущен через фильтры НЕРА. Если этот процесс предназначен также для устранения пирогенов, то, как часть валидации, должны быть проведены испытания с преднамеренным использованием эндотоксинов.

 

Стерилизация облучением

 

98 Стерилизация облучением используется, главным образом, для стери-лизации чувствительных к нагреванию материалов и продукции. Многие лекар-ственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к излу-чению, следовательно, этот метод допустим только тогда, когда было экспери-ментально подтверждено отсутствие вредного влияния на продукцию. Ультра-фиолетовое облучение, как правило, не является приемлемым способом стери-лизации.

 

99 Во время процесса стерилизации необходимо измерять дозу излуче-ния. Для этих целей целесообразно использовать дозиметры, показания кото-рых не зависят от интенсивности излучения, но обеспечивают количественную регистрацию дозы излучения, поглощенную стерилизуемой продукцией. До-

 

зиметры должны быть размещены среди загрузки в достаточном количестве и на достаточно близком расстоянии друг от друга, чтобы гарантировать наличие дозиметров во всех местах, подвергаемых облучению. Пластмассовые дозимет-ры следует применять лишь в пределах срока действия их калибровки. Показа-ния дозиметров необходимо снимать на протяжении короткого отрезка времени по окончании облучения.

 

100 Для дополнительного контроля могут быть использованы биологиче-ские индикаторы.

 

101 Процедуры валидации должны гарантировать, что учтено влияние разной плотности укладок.

102 Процедуры обращения с материалами должны предотвращать пута-ницу между облученными и необлученными материалами. На каждой упаковке также должен быть чувствительный к излучению цветовой индикатор для того, чтобы отличить облученные упаковки от необлученных.

 

103 Общая доза излучения должна быть дана на протяжении определен-ного короткого промежутка времени.