Применение ионизирующего излучения в производстве лекарственных средств

 

Примечание. Если при производстве лекарственных средств используют ионизи-рующее излучение, то рекомендуется пользоваться руководством СРМР «The use of ionising radiation in the manufacture of medicinal products»¹.

 

Введение

 

Ионизирующее излучение может быть использовано во время производ-ственного процесса для различных целей, включая снижение микробной на-грузки и стерилизацию исходного сырья, компонентов упаковок или продук-ции, а также обработку препаратов крови.

 

Используется два типа ионизирующего излучения: гамма-излучение из радиоактивного источника и высокоэнергетическое электронное излучение (бе-та-излучение) с помощью ускорителя.

При гамма-излучении могут быть использованы два различных метода:

i) серийный метод – продукция размещается в постоянных местах вокруг источника излучения и не может быть загружена или выгружена пока открыт источник ионизирующего излучения;

ii) непрерывный метод – автоматическая система транспортирует продук-цию в радиационную камеру мимо открытого источника ионизирующего излу-чения по определенной траектории с соответствующей скоростью, а затем из камеры.

 

При электронном излучении продукция перемещается через непрерыв-ный или пульсирующий пучок высокоэнергетических электронов (бета-излучение), который проходит через траекторию движения продукции.

 

Ответственность

 

1 Обработка излучением может осуществляться производителем лекарст-венных средств или оператором радиационной установки по контракту («про-изводителем по контракту»), каждый из которых должен иметь соответствую-щую лицензию на производство.

 

2 Производитель лекарственных средств несет ответственность за качест-во продукции, включая достижение цели облучения. Работающий по контракту оператор радиационной установки несет ответственность за обеспечение того, что требуемая производителем доза излучения дана облучаемому контейнеру

 

 

¹ Рекомендуется пользоваться этим руководством до принятия в РФ гармонизирован-ного с ним нормативного документа (см. раздел «Нормативные ссылки»).

 

(то есть, контейнеру, в котором продукция облучается, включая самый дальний от источника).

 

3 Требуемая доза, включая предельно допустимую, должна быть указана в регистрационном досье на лекарственный препарат.

 

Измерение дозы

 

4 Измерение дозы – это определение поглощенной дозы излучения с по-мощью дозиметров. Понимание и правильное применение технических прие-мов являются весьма важными для валидации, подготовки и контроля процесса.

 

5 Калибровка каждой серии обычных дозиметров должна соответствовать национальным или международным стандартам. Период действия калибровки должен быть установлен, обоснован и строго выдержан.

6 Один и тот же прибор следует, как правило, использовать для получе-ния калибровочной кривой обычных дозиметров и для измерения изменения поглощенной дозы после облучения. При использовании различных приборов должна быть определена абсолютная доза, поглощенная каждым прибором.

 

7 В зависимости от типа используемого дозиметра должен быть сделан надлежащий расчет погрешности по возможным причинам, включая изменение влажности, изменение температуры, время, прошедшее между облучением и измерением, и мощность дозы излучения.

 

8 Длину волны прибора, используемого для измерения изменения дозы, поглощенной дозиметрами, и прибор, используемый для измерения их плотно-сти, следует регулярно проверять путем калибровки через определенные отрез-ки времени, установленные на основании стабильности, назначения и способа применения.

 

Валидация процесса

 

9 Валидация – это действие, доказывающее, что процесс, то есть поставка дозы, предназначенной для поглощения продукцией, будет давать ожидаемые результаты. Более полно требования к валидации изложены в руководстве «The use of ionising radiation in the manufacture of medicinal products»¹.

 

10 Валидация должна включать составление карты дозы, чтобы устано-вить распределение поглощенной дозы внутри облучаемого контейнера, в ко-тором определенным образом размещена продукция.

11 Спецификация на процесс облучения должна включать, по крайней мере, следующее:

а) подробные сведения об упаковке для продукции;

b) схему(мы) загрузки продукции внутри контейнера для облучения. Если

в облучаемом контейнере находятся различные виды продукции, особое вни-мание необходимо уделять тому, чтобы плотная продукция получила полную

 

¹ Рекомендуется пользоваться этим руководством до принятия в РФ гармонизирован-ного с ним нормативного документа (см. раздел «Нормативные ссылки»).

 

дозу и не экранировала другую продукцию. Каждое расположение смешанной продукции должно быть специфицировано и валидировано;

 

c) схему размещения облучаемых контейнеров вокруг источника (серий-ный метод) или пример траектории движения сквозь камеру (непрерывный ме-тод);

d) верхний и нижний пределы поглощенной дозы излучения для продук-ции (и сопутствующие методы рутинной дозиметрии);

e) верхний и нижний пределы поглощенной дозы излучения для облучае-мого контейнера и соответствующие методы рутинной дозиметрии для контро-ля этой поглощенной дозы излучения;

f) другие параметры процесса, включая мощность дозы излучения, мак-симальное время экспозиции, число экспозиций и т.д.

 

Если облучение проводят по контракту, то в этом контракте должны быть описаны, по крайней мере, подпункты (d) и (e), регламентирующие специфика-цию на процесс облучения.

 

Подготовка установки

 

Общие положения

12 Подготовка – это полученное и документированное доказательство то-го, что радиационная установка при работе в соответствии со спецификацией на процесс постоянно будет работать в заранее определенных пределах. В кон-тексте этого приложения заранее установленные пределы – это максимальная и минимальная дозы, предназначенные для поглощения облучаемым контейне-ром. Должна быть исключена вероятность того, что во время работы установки без ведома оператора контейнеру будет дана доза, выходящая за эти пределы.

 

13 Подготовка должна включать следующие элементы: a) планирование;

b) составление карты дозы; c) документирование;

d) требования к повторной подготовке.

 

Гамма-излучатели

 

Планирование

14 Поглощенная доза, полученная определенной частью облучаемого контейнера в любой определенной точке вокруг излучателя, зависит, в первую очередь, от следующих факторов:

a) активности и геометрии источника;

b) расстояния от источника до контейнера;

c) продолжительности облучения, контролируемой установленным тай-мером или скоростью конвейера;

d) состава и плотности материала (включая другую продукцию), распо-ложенного между источником и определенной частью контейнера.

15 Общая величина поглощенной дозы зависит еще от траектории, по ко-торой контейнеры проходят через постоянно действующий излучатель, или от

 

схемы загрузки при серийном облучении, а также от количества циклов облу-чения.

 

16 При неизменной траектории в случае использования постоянно дейст-вующего излучателя или при неизменном расположении загрузки в случае ис-пользования серийного излучателя и при данной интенсивности источника и типе продукции основным параметром установки, который обязан контролиро-вать оператор, является скорость конвейера или время, установленное на тай-мере.

Составление карты дозы

17 Для процедуры составления карты дозы радиационная установка должна быть заполнена облучаемыми контейнерами, в которые упакована мо-дельная продукция или репрезентативная продукция однородной плотности. Дозиметры должны быть расположены, как минимум, в трех заполненных кон-тейнерах для облучения, которые проходят через излучатель, окруженный та-кими же контейнерами или модельной продукцией. Если продукция уложена неравномерно, дозиметры должны быть расположены в большем количестве контейнеров.

 

18 Размещение дозиметров зависит от размера облучаемого контейнера. Например, для контейнеров размером 1 х1х0,5 м может подходить размещение в виде трехмерной 20 см сетки по всему объему контейнера, включая наружные поверхности. Если предполагаются места минимальной и максимальной дозы, которые стали известны из предыдущих характеристик эксплуатационных ка-честв излучателя, несколько дозиметров могут быть удалены из зон со средней дозой для размещения в виде 10 см сетки в зонах с экстремальными дозами.

 

19 В результате этой процедуры должны быть определены минимальная и максимальная дозы, поглощенные продукцией и поверхностью контейнера при заданных параметрах установки, плотности продукции и схеме загрузки.

20 В идеальном случае, для составления карты дозы следует использовать эталонные дозиметры, так как они более точные. Также допустимо использова-ние обычных дозиметров, но рекомендуется размещать рядом с ними эталон-ные дозиметры в местах, где предполагаются минимальная и максимальная до-за, и в обычно контролируемом месте в каждом контейнере для облучения. На-блюдаемые значения доз могут иметь случайные колебания, которые можно оценить при сопоставлении различных значений при повторных измерениях.

 

21 Измеренная обычным дозиметром минимальная наблюдаемая доза, необходимая для гарантии того, что все облученные контейнеры получили ми-нимальную требуемую дозу, должна быть установлена на основании знания по-грешности измерения используемых обычных дозиметров.

 

22 При составлении карты дозы параметры излучателя необходимо под-держивать постоянными, контролировать и протоколировать. Эти протоколы вместе с результатами дозиметрии и всеми другими составленными протокола-ми следует сохранять.