Производство лекарственных средств

 

РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

 

Принцип

 

Контроль исходного сырья, хранение и обработка приобретают особое значение при производстве лекарственных средств растительного происхожде-ния из-за их сложного состава и изменчивого характера.

«Исходным сырьем» при производстве лекарственного средства расти-тельного происхождения¹ может быть лекарственное растение, растительная субстанция (растительное сырье)² либо растительный препарат¹. Растительное сырье должно иметь надлежащее качество, а подтверждающие это данные должны быть предоставлены производителю растительного препарата / лекар-ственного средства растительного происхождения. Для обеспечения постоянно-го качества растительного сырья может потребоваться более детальная инфор-мация в отношении производства сельскохозяйственной продукции. Отбор се-мян, условия культивирования и сбора урожая являются важными аспектами качества растительного сырья и могут влиять на постоянство готового препара-та. В документе HMPC «Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for starting materials of herbal origin» («Руководство по надлежащей практике выращивания и сбора исходного сырья растительного происхождения»)³ даны рекомендации касательно соответствующей системы обеспечения качества по вопросам надлежащей практики выращивания и сбора.

 

Данное приложение применимо к исходным материалам растительного происхождения: лекарственным растениям, растительным субстанциям (расти-тельному сырью) или растительным препаратам.

 

Примечание. В ЕС это приложение вводят в действие с01сентября2009г.

 

¹ Если не указано иное, то в данном приложении термин «лекарственное средство растительного происхождения / растительный препарат» означает «традиционное лекарст-венное средство растительного происхождения / традиционный растительный препарат».

² Термины «herbal substance» («растительная субстанция (растительное сырье)») и «herbal preparation» («растительный препарат»), установленные в Директиве 2004/24/ЕС, считаются эквивалентными терминам Европейской Фармакопеи «herbal drug» и «herbal drug preparation» соответственно.

³ Рекомендуется пользоваться указанным руководством до принятия в РФ гармонизи-рованного с ним нормативного документа.

 

Таблица 7.1 –Применение правил надлежащей практики производства клекарственным средствам растительного происхождения¹

 

	Надлежащая	Часть II	Часть I
	практика	Руководства	Руководства
Виды работ	выращивания	по GMP*	по GMP*
	и сбора
	(GACP)^2

Культивирование и сбор растений, во-

дорослей, грибов и лишайников, сбор

экссудатов

Резка и сушка растений, водорослей,

грибов, лишайников и экссудатов**

Выжимание из растений и перегон-

ка***

Измельчение, обработка экссудатов,

 

экстракция из растений, фракциониро-

вание, очистка, концентрирование или

ферментация растительных субстан-

ций

Дальнейшая обработка для получения

лекарственной формы, включая упа-

ковку как лекарственного препарата

 

Примечания:

 

* Классификация материала растительного происхождения с точки зрения GMP зависит от его использования, определенного владельцем лицензии на производство. Материал мо-жет быть классифицирован как действующее вещество, промежуточная продукция или го-товый препарат. Обеспечение надлежащей классификации по GMP является обязанностью производителя лекарственного препарата.

** Производители должны гарантировать, что данные стадии осуществляются в соот-ветствии с регистрационным досье. Для таких начальных стадий, которые осуществляются на поле (что обосновано в регистрационном досье), применимы стандарты надлежащей практики выращивания и сбора для исходных материалов растительного происхождения (GACP). GMP применяется к последующим стадиям резки и сушки.

*** Что касается выжимания из растений и перегонки (если необходимо, чтобы эти ра-боты составляли неотъемлемую часть сбора урожая с целью сохранения качества продук-ции в рамках утвержденных спецификаций), то приемлемо их проведение на поле при усло-вии, что культивирование осуществляется в соответствии с GACP. Такие условия следует рассматривать как исключение и обосновывать в документах регистрационного досье. Для работ, осуществляемых на поле, необходимо обеспечить соответствующую документацию, контроль и валидацию согласно принципам GMP. Регуляторные уполномоченные органы могут проводить инспектирование таких работ с целью оценки соответствия GMP.

 

¹ В данной таблице представлена расширенная подробная информация в отношении раздела по лекарственным средствам растительного происхождения таблицы 1 в части 2 на-стоящего руководства по GMP.

² Согласно руководству, опубликованному Европейским агентством по лекарствам (ЕМЕА). См. раздел «Нормативные ссылки».

 

Помещения и оборудование

 

Зоны хранения

1 Растительные субстанции (растительное сырье) следует хранить в от-дельных зонах. Зона хранения должна быть оборудована таким образом, чтобы обеспечить защиту от проникновения насекомых или животных, особенно гры-зунов. Должны быть приняты эффективные меры по предотвращению распро-странения любых таких животных и микроорганизмов, попавших вместе с рас-тительным сырьем, по предотвращению ферментации или роста плесени, а также перекрестной контаминации. Следует использовать разные (отдельные) закрытые зоны для карантина поступающего растительного сырья и разрешен-ного (утвержденного) растительного сырья.

2 Зона хранения должна быть хорошо вентилируема; контейнеры следует располагать таким образом, чтобы обеспечить свободную циркуляцию воздуха.

3 Особое внимание следует уделять чистоте и надлежащему обслужива-нию зон хранения, особенно там, где образуется пыль.

 

4 Для хранения растительных субстанций (растительного сырья) и расти-тельных препаратов могут требоваться особые условия в отношении влажно-сти, температуры и защиты от света; такие условия следует обеспечивать и контролировать.

 

Производственная зона

 

5 Для облегчения очистки и предупреждения перекрестной контаминации во время отбора проб, взвешивания, смешивания и операций по обработке рас-тительного сырья и растительных препаратов, когда может образовываться пыль, должны быть приняты особые меры предосторожности, например, уда-ление пыли, использование специально предназначенных помещений и т.д.

 

Оборудование

 

6 Оборудование, фильтрующие материалы и т.д., используемые в произ-водственном процессе, должны быть совместимы с растворителем-экстрагентом для предотвращения какого-либо выделения или нежелательной абсорбции субстанции, которые могут повлиять на продукцию.

 

Документация

 

Спецификации на исходные материалы

7 Производители лекарственных средств растительного происхождения должны гарантировать, что они используют только те исходные материалы рас-тительного происхождения, которые произведены в соответствии с GMP и ре-гистрационным досье. Следует иметь в наличии исчерпывающую документа-цию касательно аудитов поставщиков исходных материалов растительного происхождения, проведенных либо самим производителем лекарственного средства растительного происхождения, либо по его поручению. «Аудиторский след» касательно действующих веществ является основополагающим для каче-ства исходных материалов. Производитель должен гарантировать, что постав-

 

щики растительного сырья/препарата работают в соответствии с надлежащей практикой выращивания и сбора.

 

8 Чтобы соответствовать требованиям, установленным в части 1 (раздел

 

4) настоящего руководства, спецификации на растительное сырье/препараты должны содержать:

 

– научное название растения в соответствии с бинарной системой (род, виды, подвиды/разновидности, а также автор (например, Linnaeus); при необхо-димости также следует представить другую имеющую отношение к делу ин-формацию, такую как название сорта и хемотип;

 

– подробные данные о происхождении растения (страна или регион про-израстания либо культивирования, время сбора, методики сбора, возможно ис-пользуемые пестициды, возможное радиоактивное загрязнение и т.д.);

– сведения о том, какая(ие) часть(и) растения используют;

– информацию о способе сушки, если используют высушенные растения;

– описание растительного сырья и его макро- и микроскопической экс-пертизы;

– сведения о необходимых испытаниях на идентичность, включая при не-обходимости испытания на подлинность для ингредиентов с известной тера-певтической активностью или маркеров. Если растительное сырье можно фаль-сифицировать/подменить, то необходимы специфичные дифференцирующие тесты. Для идентификации в распоряжении должен быть стандартный аутен-тичный образец;

 

– содержание влаги в растительном сырье, определяемое в соответствии с Европейской фармакопеей или другой соответствующей фармакопе-ей, либо общими статьями и монографиями Государственной фармакопеи РФ, гармонизированными с Европейской фармако-пеей ^N;

 

– методики количественного определения компонентов с известной тера-певтической активностью или, если необходимо, маркеров; методы, пригодные для определения возможной контаминации пестицидами и пределы приемле-мости согласно Европейской фармакопее или другой соответствующей фармакопее, либо общим статьям и монографиям Государст-венной фармакопеи РФ, гармонизированным с Европейской фармакопеей ^N, или, при отсутствии в фармакопеях, соответствующий вали-дированный метод, если не обосновано иное;

 

– методики испытаний по определению грибковой и/или микробной кон-таминации, включая афлатоксины, другие микотоксины и инвазию паразитами, а также допустимые пределы, если необходимо;

– методики испытаний на наличие токсичных металлов, а также на веро-ятные загрязнения и примеси;

– методики испытаний на наличие инородных материалов;

– какой-либо другой дополнительный тест в соответствии с общей стать-

 

ей Европейской фармакопеи или другой соответствующей фармако-пеи, либо Государственной фармакопеи РФ, гармонизирован-

 

ной с Европейской фармакопеей ^N касательно растительного сырья или частной монографией на растительную субстанцию, если необходимо.

 

Любую проведенную обработку для снижения грибковой/микробной кон-таминации или другой инвазии следует документировать. Необходимо иметь в распоряжении спецификации и методики, которые должны включать подроб-ные сведения о процессе и испытаниях, а также пределы остаточной контами-нации.

 

Технологические инструкции

 

9 В технологических инструкциях должны быть описаны различные опе-рации, осуществляемые с растительным сырьем, такие, как очистка, сушка, из-мельчение и просеивание с указанием времени и температур сушки, а также методов, используемых для контроля размеров кусочков или частиц.

 

10 В частности, должны быть письменные инструкции и протоколы, ко-торые гарантируют, что каждый контейнер с растительным сырьем проверен с целью обнаружения какой-либо фальсификации/подмены или наличия посто-ронних материалов, таких как кусочки металла или стекла, части животных или их экскременты, камешки, песок и т.д., либо трухи и признаков гниения.

11 В технологических инструкциях также должно быть описано надежное просеивание или другие методы удаления посторонних материалов и соответ-ствующие методики очистки/отбора материала растительного происхождения перед его хранением в качестве одобренного растительного сырья или перед началом производства.

 

12 Что касается производства растительных препаратов, то инструкции должны включать подробные сведения о растворителе, времени и температуре экстрагирования, информацию о любых стадий концентрирования и исполь-зуемых способах.

 

Контроль качества

 

Отбор проб

13 Принимая во внимание тот факт, что лекарственные расте-ния/растительное сырье по природе гетерогенны, отбор проб из них должен осуществлять с особой тщательностью персонал, обладающий особыми навы-ками. Каждую серию следует идентифицировать по документации именно на эту серию.

 

14 Необходим стандартный образец растительного материала, особенно в тех случаях, когда растительное сырье не описано в Европейской фармакопее или другой соответствующей фармакопее, либо Государствен-ной фармакопее РФ, гармонизированной с Европейской фарма-копеей ^N. Если используют порошок, то требуются образцы не измельченного растительного сырья.

 

15 Персонал отдела контроля качества должен иметь навыки и опыт спе-цифической экспертизы растительного сырья, растительных препаратов и/или лекарственных средств растительного происхождения для того, чтобы уметь

 

проводить испытания по идентификации и определять фальсификацию, нали-чие роста грибов, инвазии, неоднородность поставленного сырья и др.

 

16 Идентичность и качество растительного сырья, растительных препара-тов и лекарственных средств растительного происхождения следует определять

в соответствии с имеющими отношение к делу руководствами по качеству и по спецификациям на лекарственные средства растительного происхождения и традиционные лекарственные средства растительного происхождения¹, а также, если необходимо, в соответствии с частными монографиями Европейской фар-

 

макопеи или другой соответствующей фармакопеи, либо Госу-дарственной фармакопеи РФ, гармонизированной с Европей-ской фармакопеей ^N.

 

 

¹ См. руководства CPMP/QWP/2819/00 и CPMP/QWP/2820/00 в разделе «Норматив-

ные ссылки». Рекомендуется пользоваться указанными руководствами до принятия в РФ гармонизированных с ними нормативных документов.

 

Приложение 8

 

(обязательное)