Производство стерильных лекарственных средств

 

Принцип

 

К производству стерильной продукции предъявляют особые требования, чтобы свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенами. При этом многое зависит от квалификации, обучения и производ-ственной дисциплины работающего персонала. Особо важное значение имеет обеспечение качества; при этом типе производства необходимо тщательным образом придерживаться способов изготовления и методик, которые четко ус-тановлены и прошли валидацию. Никакая конечная стадия процесса или испы-тания готовой продукции не могут рассматриваться как единственный фактор, удостоверяющий стерильность или другие стороны качества.

 

Примечание. В данном руководстве не изложены подробные методы для определе-ния чистоты воздуха, поверхностей и т. д. в отношении количества микроорганизмов и час-тиц. Справочную информацию можно получить из других документов, таких как стандарты EN/ISO и/или ГОСТ Р ИСО, и/или ГОСТ ИСО^{N 1}.

 

Общие требования

 

1 Стерильную продукцию необходимо производить в чистых зонах, доступ

 

в которые персонала и/или поступление оборудования и материалов должны осу-ществляться через воздушные шлюзы. Чистые зоны следует обслуживать таким образом, чтобы они отвечали стандарту чистоты; в них необходимо поставлять воздух, который прошел через фильтры соответствующей эффективности.

 

2 Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению про-дукции и наполнению следует осуществлять в отдельных зонах внутри чистой зоны. Производственные операции делятся на две категории: во-первых, когда продукцию подвергают конечной стерилизации (в окончательной первичной упаковке), и, во-вторых, когда операции на нескольких или всех стадиях вы-полняют в асептических условиях.

3 Чистые зоны для производства стерильной продукции классифицируют

в соответствии с необходимыми характеристиками окружающей среды. Каждая производственная операция требует соответствующего уровня чистоты окру-жающей среды в эксплуатируемом состоянии для сведения к минимуму риска контаминации частицами или микроорганизмами продукции или обрабатывае-мых материалов.

Для соответствия требованиям в условиях «эксплуатации» эти зоны должны быть спроектированы так, чтобы обеспечить точно определенный уро-вень чистоты воздуха в «оснащенном» состоянии. «Оснащенное» состояние – это условие, при котором система чистого помещения полностью подготовлена,

 

¹ См раздел «Нормативные ссылки» и приложение «Библиография», в которых со-держатся ссылки на некоторые из указанных стандартов.

 

производственное оборудование полностью установлено и готово к работе, но персонал отсутствует. «Эксплуатируемое» состояние – это условие, при кото-ром система чистого помещения и оборудования функционируют в установ-ленном режиме с определенным количеством работающего персонала.

 

«Эксплуатируемое» состояние и «оснащенное» состояние должны быть ус-тановлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений.

Для производства стерильных лекарственных средств выделяют четыре класса.

 

Класс А: Локальная зона для операций, которые представляют высокий риск для качества продукции, например: зоны дозирования, укупорки емкостей, открытия ампул и флаконов, смешивания в асептических условиях. Как прави-ло, такие условия обеспечиваются ламинарным потоком воздуха на рабочем месте. Системы ламинарного потока воздуха должны обеспечивать равномер-ную скорость воздуха в диапазоне 0,36-0,54 м/с (руководящий норматив), что применимо к открытому рабочему месту в чистой комнате. Поддерживание ла-минарности должно быть доказанным и валидированным. В закрытых изолято-рах и боксах с перчатками можно использовать однонаправленный поток воз-духа с меньшими скоростями.

 

КлассB: Окружающая среда для зоны класса А в случае изготовления и наполнения в асептических условиях.

КлассыCиD: Чистые зоны для осуществления менее критичных стадий производства стерильной продукции.

 

Классификация чистых помещений и оборудования с чистым воздухом 4 Чистые помещения и оборудование с чистым воздухом следует класси-фицировать в соответствии со стандартом EN ISO 14644-1 и/или ГОСТ Р ИСО 14644-1^N. Установление класса следует четко размежевать с мониторингом окружающей среды при проведении процесса. Максимально допустимое количе-

 

ство частиц в воздухе для каждого класса приведено в таблице 1.1.

Таблица 1.1

	Максимально допустимое количество частиц в 1 м^3 воздуха
Класс	при размере частиц равном или больше указанного
	Оснащенное состояние	Эксплуатируемое состояние
	0,5 мкм	5,0 мкм	0,5 мкм	5,0	мкм
А	3 520		3 520
B	3 520		352 000	2 900
C	352 000	2 900	3 520 000
D	3 520 000	29 000	не нормируется	не нормируется

 

5 Для установления класса в зонах класса А минимальный объем пробы воздуха из одного места отбора должен составлять 1 м³. Класс А по классифи-кации по количеству частиц в воздухе соответствует классу ISO 4.8 в отноше-нии установления пределов для частиц размером ≥ 5,0 мкм. Класс B (в осна-

 

щенном состоянии) по классификации по количеству частиц в воздухе соответ-ствует классу ISO 5 в отношении частиц обоих указанных размеров. Класс C (в оснащенном и эксплуатируемом состоянии) по классификации по количеству частиц в воздухе соответствует классу ISO 7 и ISO 8 соответственно. Класс D (в оснащенном состоянии) по классификации по количеству частиц в воздухе со-ответствует классу ISO 8. Для установления класса в стандарте EN ISO 14644-1

 

и стандарте ГОСТ Р ИСО 14644-1^N изложена методология, в которой установлены как минимальное количество мест для отбора проб, так и размер пробы с учетом пределов для количества частиц наибольшего из указанных размеров, а также метод оценки полученных данных.

 

6 Для установления класса следует использовать портативные счетчики частиц с короткой трубкой для отбора пробы из-за относительно высокого уровня осаждения частиц размером ≥ 5,0 мкм в дистанционных системах для отбора проб с длинными трубками. В случае систем однонаправленного потока воздуха следует использовать изокинетические насадки для отбора проб.

7 Класс в эксплуатируемом состоянии может быть доказан во время обычной работы, моделирующей рабочие операции, или в ходе фасовки пита-тельных сред, как того требует моделирование «наихудшего случая». В стан-

 

дарте EN ISO 14644-2 и в стандарте ГОСТ Р ИСО 14644-2^N представ-

 

лена информация относительно испытаний для доказательства постоянного со-ответствия установленному классу чистоты.