Пояснения относительно области применения

 

Часть 2 данного руководства применяется к производству действую-щих веществ, используемых в составе лекарственных препаратов для чело-века. Она применяется к производству стерильных действующих веществ только до момента, непосредственно предшествующего их стерилизации. Процесс стерилизации и обработка стерильных действующих веществ в асептических условиях не входят в область действия части 2 данного руко-водства, но эти операции следует проводить в соответствии с принципами и правилами GMP¹, изложенными в части 1 данного руководства, а также в приложении 1.

 

Часть 2 данного руководства не распространяется на цельную донор-скую кровь и плазму, поскольку требования по взятию и испытанию крови изложены детально в Директиве 2002/98/ЕС и технических требованиях, ко-торые дополняют эту директиву. Однако часть 2 данного руководства рас-пространяется на действующие вещества, получаемые с использованием до-норской крови или плазмы в качестве исходного сырья. Правила части 2 не распространяются на лекарственные средства в упаковке «ангро» (bulk-расkaged medicinal products). Они применяются ко всем другим исходнымдействующим веществам, которые являются объектом каких-либо ограниче-ний, описанных в приложениях к этому руководству по GMP, в частности, в приложениях 2, 3, 6 и 7, где содержатся дополнительные правила для опре-деленных видов действующих веществ. Приложения в последующем будут пересмотрены, но до тех пор, пока не будет завершен пересмотр, производи-тели могут выбирать либо пользоваться частью 1 относительно основных требований и соответствующими приложениями для препаратов, которые входят в сферу действия этих приложений, либо уже применять часть 2.

Раздел 19 части 2 содержит правила, которые касаются только произ-водства действующих веществ, используемых при производстве исследуе-мых лекарственных препаратов. Однако следует отметить, что в данном слу-чае несмотря на наличие таких рекомендаций, законодательство РФ не тре-бует их обязательного соблюдения².

 

«Исходное сырье для производства действующего вещества» – это ис-ходное сырье, промежуточная продукция или действующее вещество, кото-рые используют для изготовления действующего вещества и которые как важный фрагмент вводят в структуру действующего вещества. Исходное сы-рье для производства действующего вещества может быть товаром – вещест-

 

¹ В ЕС принципы и правила GMP лекарственных средств для человека установлены Директивой 2003/94/ЕС.

² То же касается законодательства ЕС.

 

вом, закупленным по контракту либо торговому соглашению у одного или нескольких поставщиков, либо может производиться самостоятельно. Ис-ходное сырье, как правило, имеет конкретные химические свойства и струк-туру.

 

Производителю следует разработать и в документальной форме обос-новать определение момента, с которого начинается изготовление дейст-вующего вещества. Для процессов синтеза таким моментом является введе-ние в технологический процесс «исходного сырья для производства дейст-вующего вещества». Для других процессов (например, ферментации, экс-тракции, очистки и тому подобное) такое обоснование следует разрабаты-вать для каждого конкретного случая. В таблице 1 приведены руководящие указания относительно момента, когда обычно вводят в процесс исходное сырье для производства действующего вещества. Согласно этому, начиная с такого момента, к стадиям производства промежуточной продукции и/или действующего вещества следует применять соответствующие правила GMP. Это касается и валидации критических стадий процесса, влияющих на каче-ство действующего вещества. Однако следует отметить, что факт выбора производителем определенной стадии, подлежащей валидации, не обяза-тельно означает, что эта стадия является критической. Руководящие указа-ния, приведенные в части 2 данного руководства, как правило, следует при-менять относительно тех стадий, которые в таблице 1 выделены серым цве-том. Это не означает, что следует выполнять все приведенные в таблице 1 стадии. Жесткость правил GMP при производстве действующего вещества следует повышать по мере продвижения процесса от начальных стадий производства к завершающим стадиям, очистке и упаковке. Обработку дей-ствующих веществ с помощью физических методов, таких, как грануляция, нанесение покрытия или физических методов изменения размеров частиц (например, измельчение, микронизация) следует проводить в соответствии с требованиями части 2 данного руководства. Часть 2 данного руководства по GMP не применяется к стадиям, которые предшествуют введению веществ, определенных как «исходное сырье для производства действующего веще-ства».

В контексте части 2 данного руководства часто используют термин «активный фармацевтический ингредиент (АФИ)» («Active Pharmaceutical Ingredient (АРI)»), который следует рассматривать как взаимозаменяемый стермином «действующее вещество» («Active Substance»). Термины, употреб-ленные в части 2 данного руководства, и определения обозначенных ими по-нятий (которые приведены в п. 2 раздела «Термины и определения понятий») следует применять только в контексте части 2 данного руководства. Для не-которых таких же терминов, употребленных в части 1 данного руководства и приложениях к нему, приведены определения в п. 1 раздела «Термины и оп-ределения понятий», следовательно, их следует применять только в контек-сте части 1 данного руководства и приложений.

 

Таблица 1 –Применение части2данного руководства к производству АФИ

 

Тип

Применение части 2 данного руководства на стадиях

производства

(выделено серым цветом) производства данного типа

Химическое

Производство

Введение в

Производство

Выделение

Обработка

производство

исходного

процесс ис-

промежуточной

и очищение

физическими

сырья для

ходного сы-

продукции

методами и

АФИ

рья для про-

упаковка

изводства

АФИ

АФИ, полу-

Сбор орга-

Резка, пере-

Введение в про-

Выделение

Обработка

чаемые из сы-

нов, биоло-

мешивание

цесс исходного

и очищение

физическими

рья животного

гической

и/или пер-

сырья для про-

методами и

происхожде-

жидкости или

вичная обра-

изводства АФИ

упаковка

ния

ткани

ботка

АФИ, экстра-

Сбор расте-

Резка и пер-

Введение в про-

Выделение

Обработка

гированные из

ний

вичная экс-

цесс исходного

и очищение

физическими

растительного

тракция (экс-

сырья для про-

методами и

сырья

тракции)

изводства АФИ

упаковка

Растительные

Сбор расте-

Резка и пер-

Последую-

Обработка

экстракты, ис-

ний

вичная экс-

щая экс-

физическими

пользуемые в

тракция

тракция

методами и

качестве АФИ

упаковка

АФИ, состоя-

Сбор расте-

Резка или из-

Обработка

щие из истол-

ний и/или их

мельчение

физическими

ченных или

выращивание

методами и

измельченных

и сбор уро-

упаковка

в порошок рас-

жая

тений

Биотехнология:

Создание

Содержание

Культивирова-

Выделение

Обработка

ферментация/

главного и

рабочего

ние клеток и/или

и очищение

физическими

культивирова-

рабочего бан-

банка клеток

ферментация

методами и

ние клеток

ка клеток

упаковка

«Классиче-

Создание

Содержание

Введение клеток

Выделение

Обработка

ская» фермен-

банка клеток

банка клеток

в ферментацию

и очищение

физическими

тация для про-

методами и

изводства АФИ

упаковка

 

Повышение требований GMP

 

 

УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ

 

Принципы

 

2.10 Обеспечение качества должно быть обязанностью всех лиц, заня-тых в производстве.

2.11 Каждый производитель должен разработать, документально оформить и внедрить эффективную систему управления качеством при ак-тивном участии руководящего и соответствующего производственного пер-сонала.

 

2.12 Система управления качеством должна охватывать организацион-ную структуру, процедуры, процессы и ресурсы, а также деятельность, необ-ходимую для обеспечения уверенности в том, что АФИ будет отвечать тре-бованиям соответствующих спецификаций в отношении качества и чистоты.

 

Следует определить и оформить документально все виды деятельности, имеющие отношение к качеству.

2.13 Необходимо иметь независимый(ые) от производственного отдела отдел (отделы) качества, который(ые) выполняет (ют) функции как обеспече-ния качества, так и контроля качества. Это могут быть либо отдельные служ-бы обеспечения качества и контроля качества, либо одно лицо или группа лиц в зависимости от размеров и структуры организации.

 

2.14 Необходимо точно определить лиц, уполномоченных выдавать разрешение на выпуск промежуточной продукции и АФИ.

2.15 На все виды деятельности, имеющие отношение к качеству, во время их выполнения следует вести протоколы.

 

2.16 Любое отклонение от установленных процедур следует докумен-тировать и обосновывать. Необходимо проводить расследование критиче-ских отклонений, а также документировать это расследование и сделанные выводы.

 

2.17 Материалы не могут быть разрешены к выпуску или использованы до получения удовлетворительного заключения по результатам оценки, про-веденной отделом (отделами) качества, если на предприятии не существует соответствующих систем, разрешающих такое использование (например, вы-пуск в статусе карантина, как описано в п. 10.20 части 2, либо использование сырья или промежуточной продукции, ожидающих завершения процедуры оценки).

 

2. 18 Должны быть процедуры своевременного оповещения ответст-венных руководящих лиц об инспекциях уполномоченных органов, серьез-ных недостатках в отношении соблюдения правил GMP, дефектах продукции

и о принятии соответствующих мер (например, о рекламациях в отношении качества, отзывах, действиях уполномоченных органов и т.д.).

 

2.2 Обязанности отдела (отделов) качества

 

2.20 Отдел (отделы) качества должен (должны) быть вовлечен(ы) в ре-шение всех вопросов, относящихся к качеству.

 

2.21 Отдел (отделы) качества должен (должны) проверять и одобрять все соответствующие документы, связанные с качеством.

2.22 Основные обязанности независимого(ых) отдела (отделов) качест-ва не подлежат передаче другим службам. Эти обязанности должны быть представлены в письменном виде и включать следующее (но не обязательно ограничиваться этим):

 

1 Выдача разрешения на выпуск или отбраковка всех АФИ. Выда-ча разрешения на выпуск промежуточной продукции, предназначенной для использования вне сферы контроля компании-производителя (предпри-

 

ятия-производителя^N).

2 Создание системы выдачи разрешения на выпуск (использова-ние) или отбраковку сырья, промежуточной продукции, материалов для упа-ковки и маркировки.

 

3 Проверка заполненных протоколов производства серии и прото-колов лабораторного контроля в отношении критических стадий процесса перед выдачей разрешения на выпуск АФИ для дистрибуции.

 

4 Обеспечение расследования причин критических отклонений и их устранение.

5 Утверждение всех спецификаций и основных производственных инструкций.

 

6 Утверждение всех процедур, которые могут оказывать влияние на качество промежуточной продукции или АФИ.

7 Обеспечение проведения внутренних аудитов (самоинспекций).

8 Утверждение производителей по контракту промежуточной про-дукции и АФИ.

9 Утверждение изменений, которые потенциально могут повлиять на качество промежуточной продукции или АФИ.

 

10 Проверка и утверждение протоколов и отчетов по валидации.

11 Обеспечение проведения расследования и принятия решений по рекламациям, связанным с качеством.

 

12 Обеспечение использования эффективных систем технического обслуживания и калибровки критического оборудования.

13 Обеспечение соответствующих испытаний материалов, а также документирование результатов.

14 Обеспечение наличия данных о стабильности для подтверждения устанавливаемых дат проведения повторных испытаний или истечения сро-ков годности, а также условий хранения АФИ и/или промежуточной продук-ции в тех случаях, когда это целесообразно.

 

15 Проведение проверок качества продукции (согласно указаниям, приведенным в п. 2.5 части 2).