Выдача разрешения на выпуск серий

 

38 Выдача разрешения на выпуск лекарственных средств для исследова-ний (см. п. 43 этого приложения) не должна происходить до тех пор, пока Уполномоченное лицо не засвидетельствует надлежащее проведение контроля качества, а также соблюдение требований надлежащей производственной прак-тики, изложенных в данном руководстве, и требований этого приложения² (см. п. 39 данного приложения). Уполномоченное лицо должно учитывать факторы, приведенные в п. 40 этого приложения.

 

39 Обязанности Уполномоченного лица относительно лекарственных средств для исследований зависят от разных обстоятельств, которые могут воз-никнуть; они указаны ниже:

а) і) Препарат произведен в РФ, но не зарегистрирован в РФ: необходимо засвидетельствовать, что лекарственные средства для исследований произведе-ны и проверены в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики, изложенными в данном руководстве, досье спецификаций на препа-рат и информацией, предоставленной спонсором компетентному уполномочен-ному органу при запросе разрешения на проведение клинического испытания³.

 

а) іі) Препарат находится на рынке РФ, поставляется лицензированным производителем или дистрибьютором и зарегистрирован в РФ независимо от того, где он производится: обязанности описаны выше, однако масштаб серти-фикации может быть ограничен подтверждением того, что препараты соответ-ствуют сообщению/запросу на разрешение проведения клинического испыта-ния и любой последующей обработке с целью кодирования, специальной упа-ковки или маркировки для этого испытания. Досье спецификаций на препарат также может быть ограниченным по объему (см. п. 9 данного приложения).

 

b) Препарат импортирован непосредственно из другой страны: необхо-димо засвидетельствовать, что лекарственные средства для исследований про-изведены и проверены в соответствии с требованиями надлежащей производст-венной практики (как минимум, эквивалентными изложенным в данном руко-водстве), досье спецификаций на препарат и информацией, предоставленной спонсором компетентному уполномоченному органу при запросе разрешения на проведение клинического испытания⁴. Если лекарственные средства для иссле-

 

¹ В ЕС эти требования установлены в ст. 9 Директивы 2003/94/ЕС.

² В ЕС требования к выдаче разрешения на выпуск лекарственных средств для иссле-дований Уполномоченным лицом изложены в ст. 13.3 Директивы 2001/20/ЕС.

³ См. ст. 13.3(а) Директивы 2001/20/ЕС.

⁴ См. ст. 13.3(b) Директивы 2001/20/ЕС.

 

дований импортированы из другой страны и являются объектом соглашения, принятого между РФ и этой страной, такой как соглашение о взаимном призна-нии (Mutual Recognition Agreement – MRA), любое такое соглашение преду-сматривает применение эквивалентных стандартов надлежащей производст-венной практики в отношении этого препарата. При отсутствии соглашения о взаимном признании Уполномоченное лицо с помощью информации о системе качества производителя должно установить, что применяются эквивалентные стандарты надлежащей производственной практики. Эту информацию, как пра-вило, получают путем участия в аудите систем качества производителей. И в первом, и во втором случае Уполномоченное лицо может осуществлять серти-фикацию на основании документации, предоставленной производителем из другой страны (см. п. 40 данного приложения).

 

c) В случае импортированных препаратов сравнения, когда невозможно получить адекватную гарантию, чтобы засвидетельствовать, что каждая серия была произведена в соответствии с эквивалентными стандартами надлежащей производственной практики, Уполномоченное лицо должно засвидетельство-вать, что каждая произведенная серия прошла все соответствующие анализы, испытания или проверки, необходимые для подтверждения ее качества в соот-ветствии с информацией, предоставленной спонсором компетентному уполно-

 

моченному органу при запросе разрешения на проведение клинического испыта-ния¹.

 

40 Оценка каждой серии для сертификации перед выдачей разрешения на выпуск должна включать:

– протоколы серии, в том числе протоколы контроля, протоколы контро-ля в процессе производства и протоколы разрешения на выпуск, свидетельст-вующие о соответствии досье спецификаций на препарат, заказу, протоколу и коду рандомизации. Эти протоколы должны содержать все отклонения или за-планированные изменения, а также любые последующие дополнительные про-верки или испытания; они должны быть полными и согласованы персоналом, уполномоченным на это в соответствии с системой качества;

 

– условия производства;

– валидационный статус технических средств, процессов и методов;

– проверка окончательной упаковки;

– результаты любых анализов или испытаний, проведенных после импор-тирования, если необходимо;

– отчеты о стабильности;

– источник поставки и проверка условий хранения и транспортирования;

– отчеты об аудитах системы качества производителя;

– документы, подтверждающие, что производитель имеет лицензию на производство лекарственных средств для исследований или соответствующие документы на экспорт, выданные соответствующими уполномоченными орга-нами в стране-экспортере;

 

¹ См. ст. 13.3(с) Директивы 2001/20/ЕС.

 

– при необходимости, регуляторные требования в отношении регистра-ционного удостоверения, применения стандартов GMP и любые официальные подтверждения выполнения требований GMP;

 

– все другие факторы, которые Уполномоченное лицо считает значимыми для качества серии.

 

Значимость вышеприведенных факторов зависит от страны, из которой происходит препарат, производителя, а также статуса препарата на рынке (яв-ляется ли он зарегистрированным, зарегистрирован ли он в РФ или в других странах), а также от фазы разработки.

 

Спонсор должен гарантировать, что все факторы, принятые к сведению сертифицирующим серию Уполномоченным лицом, соответствуют информа-ции, предоставленной спонсором компетентному уполномоченному органу при запросе разрешения на проведение клинического испытания. См. также п. 44 данного приложения.

41 Если лекарственные средства для исследований производят и упако-вывают на разных участках, на которых несут ответственность разные Уполно-моченные лица, необходимо придерживаться требований действующего зако-нодательства¹.

 

42 Если согласно действующему законодательству упаковка и маркиров-ка осуществляется в исследовательском учреждении фармацевтом клиническо-го испытания либо под его наблюдением, либо другим медицинским работни-ком, Уполномоченное лицо не должно сертифицировать эту деятельность. Од-нако спонсор несет ответственность за гарантию того, что работа адекватно до-кументирована и осуществлена в соответствии с принципами GMP; по этому вопросу он должен консультироваться с Уполномоченным лицом.

 

Отгрузка/транспортирование

 

43 Транспортирование препаратов для исследований следует осуществ-лять в соответствии с инструкциями, предоставленными в распоряжение спон-сором или лицом, действующим от его имени.

 

44 Лекарственные средства для исследований следует хранить под кон-тролем спонсора до завершения двухэтапной процедуры выдачи разрешения на выпуск: сертификация Уполномоченным лицом; выдача разрешения на выпуск после соблюдения требований действующего законодательства².

 

45 До поставки лекарственных средств для исследований на исследова-тельский участок должны быть заключены соглашения по раскодированию для персонала, имеющего соответствующие обязанности.

46 Следует хранить подробный перечень поставок, составленный произ-водителем или импортером. Особое внимание следует уделять идентификации адресата (получателя).

 

¹ В ЄС этот порядок определен в приложении 16 к Руководству GMP ЄС.

² В ЕС это регулируется Директивой 2001/20/ЕС (ст. 9).

 

47 Передачу лекарственных средств для исследований из одного исследо-вательского участка на другой следует проводить только в исключительных случаях. Такие передачи должны быть описаны в стандартных рабочих методи-ках. Необходимо проверить историю препарата за тот период, когда он нахо-дился вне контроля производителя, например, с помощью отчетов мониторов клинического испытания или протоколов регистрации условий хранения на предыдущем исследовательском участке; такая проверка должна быть частью оценки пригодности препарата для передачи; к ней необходимо привлекать Уполномоченное лицо. Препарат следует вернуть производителю или другому лицензированному производителю для перемаркировки, если необходимо, и для сертификации Уполномоченным лицом. Следует хранить протоколы и обеспечивать полное отслеживание.

 

Рекламации

 

48 Выводы по результатам любого исследования, проведенного в связи с рекламацией, связанной с качеством препарата, должны быть обсуждены меж-ду производителем или импортером и спонсором (если это не одно и то же ли-цо). До этого следует привлекать Уполномоченное лицо и тех, кто отвечает за соответствующее клиническое испытание, чтобы оценить любое потенциальное влияние на испытание, разработку препарата и субъектов испытания.

 

Отзывы и возвраты

 

Отзывы

 

49 Методики возврата лекарственных средств для исследований и доку-ментирования этого возврата должны быть согласованы спонсором вместе с производителем или импортером (если это не одно и то же лицо). Исследова-тель и монитор должны понимать свои обязанности в отношении процедуры возврата.

 

50 Спонсор должен обеспечить, чтобы поставщик любого препарата срав-нения или других лекарств, используемых в клиническом испытании, имел систе-му для извещения спонсора о необходимости отзыва любой поставки препарата.

 

Возвраты

 

51 Лекарственные средства для исследований следует возвращать с со-блюдением условий, установленных спонсором и изложенных в письменных ме-тодиках.

52 Возвращенные лекарственные средства для исследований должны быть четко идентифицированы; их следует хранить в специально предназна-ченной контролируемой зоне. Необходимо хранить протоколы с описаниями возвращенных лекарственных средств.

 

Уничтожение

 

53 Спонсор является ответственным за уничтожение неиспользованных и/или возвращенных лекарственных средств для исследований. Таким образом,

 

лекарственные средства для исследований не могут быть уничтожены без пред-варительной письменной санкции спонсора.

 

54 Для каждого исследовательского участка и каждого периода испыта-ния спонсор или лицо, действующее от его имени, должен протоколировать, составлять баланс и контролировать количество препарата, которое поставлено, использовано и возвращено. Уничтожение неиспользованных лекарственных средств для исследований для данного исследовательского участка или данного периода испытания следует осуществлять только после того, как будут иссле-дованы и удовлетворительно объяснены любые несоответствия и будет состав-лен баланс. Протоколирование операций по уничтожению необходимо вести таким образом, чтобы за все операции можно было отчитаться. Протоколы сле-дует хранить у спонсора.

 

55 Если имеет место уничтожение препаратов, спонсору должно быть предоставлено датированное удостоверение или расписка об уничтожении. В этих документах следует четко указать номера серий и/или номера пациентов (или обеспечить возможность их отслеживания) и действительное количество уничтоженных препаратов.

 

Таблица 13.1 –Суммарная информация о маркировке

 

(а) название (имя), адрес и номер телефона спонсо-ра, контрактного исследовательского учреждения или исследователя (основное контактное лицо для информации относительно препарата, клинического испытания и срочного раскодирования);

 

(b) лекарственная форма, путь введения, количество дозированных единиц и в случае открытых испыта-ний название/идентификатор, а также сила дейст-вия;

 

(c) номер серии и/или код для идентификации со-держимого и операции по упаковке;

(d) номер (код) испытания, позволяющий идентифи-цировать испытание, место испытания, исследователя и спонсора, если все это не указано в другом месте;

 

(e) идентификационный номер/лечебный номер субъекта клинического испытания и при необходи-мости номер визита;

 

(f) имя исследователя (если не указано в соответст-вии с пп. (а) или (d));

(g) инструкции по применению (может быть сделана ссылка на листок-вкладыш либо инструкцию по применению^N, либо другой пояснительный документ, предназначенный для субъекта клинического испыта-ния или лица, которое вводит препарат);

 

(h) «Только для клинических испытаний» или ана-логичная формулировка; (и) условия хранения;

 

(j) период использования с указанием месяца и года и так, чтобы избежать любой неопределенности (может быть указана дата, до которой необходимо использовать препарат, срок годности или дата по-вторного контроля);

 

(k) «Хранить в недоступном для детей месте» за ис-ключением случаев, когда препарат, используемый в клинических испытаниях, субъекты испытания не берут домой.

 

 

ОБЩИЙ СЛУЧАЙ

 

Для первичной упаковки и вторичной упаковки (п. 26)

 

ПЕРВИЧНЫЙ КОНТЕЙНЕР Если первичную упаковку

 

и вторичную упаковку хранят вместе (п. 29) ⁵

 

a² b³ c d e

 

 

ПЕРВИЧНАЯ УПАКОВКА Блистеры или упаковки малого размера (п. 30) ⁵

 

a² b^3,4 c d e

 

 

Примечание.

¹ Адрес и номер телефона основного контактного лица для информации относительно препарата, клини-ческого испытания и срочного раскодирования может не содержаться на этикетке, если субъекту испыта-ния предоставлены листок-вкладыш или карточка, где указаны эти данные, и инструкции держать их при себе все время (см. п. 27 данного приложения).

² Не нужно размещать адрес и номер телефона основного контактного лица для информации относи-тельно препарата, клинического испытания и срочного раскодирования.

³ Путь введения можно не указывать в случае твердых лекарственных форм для орального применения.

⁴ Можно не указывать лекарственную форму и количество дозированных единиц.

⁵ Если на вторичной упаковке содержится информация, приведенная в п. 26 данного приложения.

 

Таблица 13.2 –Информация о выдаче разрешения на выпуск серии лекарственного сре

 

Факторы, которые должны быть учтены^(3)

Препарат, присутствующий

на

Препарат

рынке ЕС

Препарат,

Препарат,

при-

Препарат

Пре

произведенный

сутствующий

на

при отсут-

при

в ЕС, без тор-

рынке ЕС,

при

ствии тор-

чии

говой лицен-

наличии

торго-

говой

ли-

гово

зии

вой лицензии

цензии

в

ценз

ЕС

ЕС

До обработки для клинических испытаний

a) Условия транспортирования и хранения.

Да

b) Все факторы, которые имеют отношение к делу и свидетельствуют, что каж-

дая серия была произведена и разрешена для выпуска в соответствии с

Да

(2)

Директивой 91/356/ЕЕС^(4) или

нормами GMP, как минимум, эквивалентным, изложенным в Директиве 91/356/ЕЕС^(4).

–

Да

c) Документация, свидетельствующая, что каждая серия была разрешена для вы-

Да

пуска в ЕС в соответствии с требованиями GMP ЕС (см. Директиву 2001/83/ЕС,

ст. 51), или документация, свидетельствующая, что препарат присутствует на рын-

ке ЕС и поставляется в соответствии со статьей 80(b) Директивы 2001/83/ЕС.

d) Документация, свидетельствующая, что препарат имеется на местном рынке,

а также документация, подтверждающая соответствие местным регуляторным

требованиям к регистрации и выдаче разрешения на выпуск для местного рынка.

e) Результаты всех анализов, испытаний и проверок, осуществляемых для

оценки качества импортированной серии в соответствии с

–

Да

требованиями торговой лицензии (см. Директиву 2001/83/ЕС, ст. 51b) или

досье спецификаций на препарат, заказом, статьей 9.2 заявления в регулятор-

Да

–

ные уполномоченные органы.

Да

Да

Если эти анализы и тесты проведены вне ЕС, для этого следует представить обос-

нование, а Уполномоченное лицо должно засвидетельствовать, что они были осу-

ществлены в соответствии с нормами GMP, как минимум, эквивалентными нор-

мам, изложенным в Директиве 91/356/ЕЕС^(4).

После обработки для клинических испытаний

f) В дополнение к оценке, осуществляемой перед обработкой для клинических

испытаний, все дополнительные факторы (1), свидетельствующие, что каждая

серия была обработана с целью кодировки, упакована в специальную упаковку

для испытания, маркирована и испытана в соответствии с

Да

(2)

Директивой 91/356/ЕЕС^(4) или

нормами GMP, как минимум эквивалентными нормам, изложенным в

–

Да

Директиве 91/356/ЕЕС^(4).

Примечания. (1)Эти факторы приведены в п. 40.

(2) Если имеется MRA (Соглашение о взаимном признании (Mutual Recognition Agreement – MRA)) или другое соглашение и

(3) Во всех случаях информация, указанная в соответствии со статьей 9(2) Директивы 2001/20/ЕС, должна отвечать фактам, номоченным Лицом, которое сертифицирует серию перед выдачей разрешения на выпуск.

(4) Директива 91/356/ЕЕС заменена Директивой 2003/94/ЕС, поэтому следует читать «в Директиве 2003/94/ЕС».

 

Приложение 14

 

(обязательное)