Фильтрация лекарственных средств, которые не могут быть просте-рилизованы в окончательной первичной упаковке

 

110 Если возможна стерилизация в окончательной первичной упаковке, то одна фильтрация не может рассматриваться как достаточный способ. При-нимая во внимание имеющиеся в распоряжении методы, следует отдавать пре-имущество стерилизации паром. Если продукция не может быть простерилизо-вана в окончательной первичной упаковке, то растворы или жидкости могут быть профильтрованы через стерильный фильтр с номинальным размером пор 0,22 мкм (или менее) или через фильтр с аналогичной способностью задержи-вать микроорганизмы в предварительно простерилизованные контейнеры (пер-вичные упаковки). Такие фильтры могут удалять большинство бактерий и плесневых грибов, но не все вирусы или микоплазмы. Поэтому должна быть рассмотрена возможность дополнения процесса фильтрации термической обра-боткой определенной степени.

111 В результате того, что при стерилизующей фильтрации по сравнению

с другими процессами стерилизации существует потенциальный дополнитель-ный риск, непосредственно перед фасовкой может быть целесообразная вторая фильтрация через дополнительный стерилизующий фильтр, задерживающий микроорганизмы. Последнюю стерилизующую фильтрацию необходимо осу-ществлять как можно ближе к месту фасовки.

 

112 Способность фильтров отделять волокна должна быть минимальной.

113 Целость стерилизующего фильтра должна быть проверена перед применением и подтверждена сразу же после использования соответствующим методом, таким как испытание на возникновение точечных пузырьков, диффу-зионного потока или испытанием под давлением. При валидации следует уста-новить время, необходимое для фильтрации известного объема нерасфасован-ного раствора, и разницу в давлении по разные стороны фильтра; любые суще-ственные отклонения от этих параметров во время рутинного производства следует записывать и исследовать. Результаты таких проверок должны быть внесены в протокол серии. Целость критических газовых и воздушных венти-ляционных фильтров необходимо подтверждать после использования. Целость других фильтров необходимо подтверждать через соответствующие промежут-ки времени.

 

114 Один и тот же фильтр не следует использовать на протяжении более чем одного рабочего дня за исключением случаев, когда более длительное ис-пользование прошло валидацию.

115 Фильтр не должен влиять на продукцию путем удерживания ее ин-гредиентов или выделения в нее веществ.

 

Окончание процесса производства стерильной продукции 1

 

116 Частично закупоренные флаконы с лиофилизированной продукцией следует обрабатывать в условиях класса А на протяжении всего времени пока не будет полностью вставлена пробка.

117 Контейнеры (первичные упаковки) должны быть укупорены соответ-ствующими способами, которые прошли валидацию. Контейнеры, закрытые за-пайкой, например, стеклянные или пластмассовые ампулы, в 100 % случаев не-обходимо испытывать на целость. Образцы других первичных упаковок следу-ет проверять на целость согласно соответствующим методикам.

118 Система укупорки контейнера в случае флаконов, заполняемых в асептических условиях, не является целостной до тех пор, пока алюминиевая крышка не будет обжата на закупоренном пробкой флаконе. То есть, обжим крышки необходимо осуществлять сразу, насколько это возможно, после уку-порки пробкой.

 

119 Поскольку оборудование, используемое для обжима крышек на фла-конах, может быть источником большого количества невидимых частиц, его следует располагать как отдельную позицию, которая оборудована адекватной системой вытяжной вентиляции.

 

120 Обжим крышек на флаконах можно осуществлять в асептических ус-ловиях с применением простерилизованных крышек или в условиях чистого помещения вне асептической зоны. Если принят последний подход, флаконы должны быть защищены путем пребывания в условиях класса А, пока не поки-нут асептическую зону, и в дальнейшем закупоренные пробками флаконы должны быть защищены путем подачи чистого воздуха класса А, пока на них не будут обжаты крышки.

 

121 Флаконы без пробок, или в которых пробки смещены, следует уда-лить до обжима крышек. Если при обжиме крышек необходимо вмешательство человека, следует использовать соответствующую технологию для предотвра-щения непосредственного контакта с флаконами и минимизации микробной контаминации.

 

122 Для обеспечения необходимых условий и сведения к минимуму не-посредственного вмешательства человека в операцию обжима крышек может быть целесообразным использование ограничивающих доступ барьеров и изо-ляторов.

 

123 Контейнеры (первичные упаковки), закупоренные под вакуумом, не-обходимо проверять на сохранение вакуума после соответствующего, заранее определенного промежутка времени.

124 Заполненные контейнеры (первичные упаковки) с продукцией для парентерального введения необходимо контролировать поштучно на посторон-ние включения или другие дефекты. Если контроль проводится визуально, то его следует осуществлять при соответствующих и контролируемых условиях

 

 

¹ Положения об укупоривании флаконов с лиофилизированной продукцией в ЕС пла-нируется ввести в действие с 01 марта 2009 г. с условием их внедрения до 01 марта 2010 г.

 

освещения и фона. Операторы, осуществляющие контроль, должны регулярно проходить проверку зрения при необходимости в очках; при выполнении тако-го вида контроля следует предоставлять частые перерывы. Если используются другие методы контроля, то процесс должен пройти валидацию, а эксплуатаци-онные качества оборудования необходимо периодически проверять. Результаты необходимо протоколировать.

 

Контроль качества

 

125 Испытание готовой продукции на стерильность необходимо рассмат-ривать только как завершающий этап в серии контрольных мероприятий, га-рантирующих стерильность. Необходимо, чтобы это испытание прошло вали-дацию для каждой соответствующей продукции.

 

126 В тех случаях, когда выдача разрешения на выпуск санкционируется по параметрам производственного процесса, особое внимание должно быть уделено его валидации и полному контролю.

127 Образцы, отобранные для проведения испытания на стерильность, должны быть репрезентативными для всей серии, но особенно необходимо от-бирать образцы из тех частей серии, для которых предполагается наибольший риск контаминации, например:

 

а) для продукции, дозирование которой осуществлялось в асептических условиях, образцы должны включать контейнеры (первичные упаковки), в ко-торые происходила фасовка в начале и в конце изготовления серии, а также по-сле любого значительного вмешательства;

 

b) для продукции, подвергнутой термической стерилизации в оконча-тельной первичной упаковке, должно быть уделено внимание отбору проб из потенциально самых холодных частей загрузки.

 

Приложение 2

 

(обязательное)

 

ПРОИЗВОДСТВО БИОЛОГИЧЕСКИХ

(В ТОМ ЧИСЛЕ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ)^N

 

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

 

Область применения

 

Способы, используемые при производстве биологических лекарственных средств, являются критическим фактором, определяющим соответствующий регуляторный контроль. Поэтому биологические лекарственные средства могут быть определены как таковые по способам производства. Действие данного приложения распространяется на биологические лекарственные средства, включая: вакцины, иммунные сыворотки, антигены, гормоны, цитокины, энзи-мы и другие продукты ферментации (в том числе моноклональные антитела и препараты, получаемые по технологии рекомбинантной ДНК), изготовленные с помощью указанных ниже способов:

 

а) культивированием микроорганизмов за исключением получения по технологии рекомбинантной ДНК;

 

b) культивированием микроорганизмов и клеток, включая получение по технологиям рекомбинантной ДНК или гибридомы;

c) экстракцией из биологических тканей;

d) репродукцией живых агентов в эмбрионах или животных.

(Не все положения данного приложения необходимо применять к про-дукции, получаемой способом а).

 

Примечание. При составлении этих правил были учтены общие требования к органи-зации производства и контрольных лабораторий, выдвинутые ВОЗ.

Данное приложение не содержит детальных требований к специфическим классам биологических препаратов. Следовательно, необходимо также учитывать требования других руководств, изданных Комитетом по патентованным лекарственным средствам (СРМР) и/или ICH^N, например, руководства по моноклональным антителам и руководства по пре-паратам, получаемым по технологии рекомбинантной ДНК, которые содержатся в томе 3 «The rules governing medicinal products in the European Community»¹.

 

Принцип

 

Производство биологических лекарственных средств имеет определен-ные специфические черты, вытекающие из природы продукции и характера процессов. Характер производства, контроля и применения биологических ле-карственных средств требует некоторых особых мер предосторожности.

 

В отличие от обычных лекарственных средств, которые производят с ис-пользованием химических и физических технологий с высокой степенью по-

 

¹ См. раздел «Нормативные ссылки» и приложение «Библиография». Рекомендуется дополнительно пользоваться этими руководствами до принятия в РФ гармонизированных с ними нормативных документов.

 

стоянства, изготовление биологических лекарственных средств связано с био-логическими процессами и материалами, такими как культивирование клеток или экстракция веществ из живых организмов. Этим биологическим процессам присуща изменчивость, поэтому диапазон и характер сопутствующих продук-тов варьирует. Более того, материалы, используемые в процессах культивиро-вания, сами являются хорошей питательной средой для роста контаминирую-щих микроорганизмов.

 

Контроль биологических лекарственных средств, как правило, связан с биологическими аналитическими методиками, которые более вариабельны, чем физико-химические определения. Поэтому в производстве биологических ле-карственных средств большое значение имеет контроль в процессе производст-ва.

 

Персонал

 

1 Весь персонал (включая сотрудников, проводящих очистку, техниче-ское обслуживание и контроль качества), работающий в зонах, где производят биологические лекарственные средства, должен пройти дополнительное обуче-ние, учитывающее специфику производимой продукции и работы с ней. Персо-налу должна быть предоставлена соответствующая информация; он должен пройти подготовку по гигиене и микробиологии.

2 Лица, ответственные за технологический процесс и контроль качества, должны иметь адекватную подготовку по соответствующим научным дисцип-линам, таким как бактериология, биология, биометрия, химия, медицина, фар-мация, фармакология, вирусология, иммунология и ветеринария, а также доста-точный практический опыт, позволяющий им управлять тем процессом, к кото-рому они имеют отношение.

3 Для гарантирования безопасности продукции должен быть принят во внимание иммунологический статус персонала. Все сотрудники, занятые в тех-нологическом процессе, обслуживании, проведении испытаний и уходе за жи-вотными (включая инспекторов), при необходимости должны быть вакциниро-ваны соответствующими специфическими вакцинами и должны проходить ре-гулярные медицинские осмотры. Отдельно от очевидной проблемы риска для персонала подвергнуться влиянию инфицирующих агентов, действию сильных токсинов или аллергенов, необходимо предотвращать риск контаминации про-изведенной серии инфицирующими агентами. Как правило, в производствен-ные зоны не следует допускать посетителей.

 

4 Сотрудники с любыми изменениями в иммунологическом статусе, ко-торые могут неблагоприятно повлиять на качество продукции, должны прекра-тить работу в производственной зоне. В производстве БЦЖ-вакцины и тубер-кулина могут быть задействованы только те сотрудники, которых тщательно контролируют путем регулярных проверок иммунологического статуса или рентгенографии грудной клетки.

5 В течение рабочего дня персонал из зон, где на него возможно воздей-ствие живых организмов или животных, не должен заходить в зоны, где рабо-

 

тают с другой продукцией или другими организмами. Если эти перемещения неизбежны, то персонал, занятый в таком производстве, должен следовать чет-ко установленным методикам по деконтаминации, включая смену одежды и обуви и при необходимости принятие душа.

 

Помещения и оборудование

 

6 Степень контроля окружающей среды в отношении контаминации час-тицами и микроорганизмами в производственных помещениях должна быть со-ответственной виду продукции и этапу технологического процесса с учетом уровня контаминации исходного сырья и риска для готовой продукции.

 

7 Риск перекрестной контаминации между биологическими лекарствен-ными средствами, особенно на тех стадиях, когда используются живые орга-низмы, может потребовать дополнительных мер предосторожности, касающих-ся технических средств и оборудования, таких как использование специально предназначенных технических средств и оборудования, производство на осно-вании принципа проведения кампаний и применение закрытых систем. Уровень разделения, необходимый для предотвращения перекрестной контаминации, определяется природой продукции, а также используемым оборудованием.

 

8 В принципе, специально предназначенные технические средства необ-ходимы для производства БЦЖ -вакцины и при работе с живыми организмами, используемыми в производстве туберкулина.

9 Специально предназначенные технические средства необходимо ис-пользовать при работе с Bacillus anthracis, Clostridium botulinum и Clostridium tetani до завершения процесса инактивации.

 

10 Производство на основании принципа проведения кампаний может быть применимо для других спорообразующих организмов при условии, что технические средства специально предназначены для этой группы препаратов и только один вид продукции производится в любой текущий момент времени.

 

11 Одновременное производство разных препаратов в одной зоне с ис-пользованием закрытых систем биореакторов может быть допустимо только для моноклональных антител и препаратов, производимых по технологии ре-комбинантной ДНК.

 

12 Технологические этапы, следующие после сбора культуры, можно осуществлять одновременно в одной и той же производственной зоне при усло-вии, что приняты адекватные меры предосторожности, предотвращающие пе-рекрестную контаминацию. Для инактивированных вакцин и токсинов такую параллельную обработку следует осуществлять только после инактивации культуры или после детоксикации.

13 Работу со стерильной продукцией необходимо вести в зонах с повы-шенным давлением, но в особых зонах в точках локализации патогенных микро-организмов должно быть пониженное давление, применяемое в целях изоляции.

 

Если для работы в асептических условиях с патогенными микроорганиз-мами используются зоны с пониженным давлением или безопасные боксы, то они должны находиться внутри стерильной зоны с повышенным давлением.

 

14 В производственных зонах для фильтрации воздуха должны быть спе-циальные установки; не допускается рециркуляция воздуха из зон, где работа-ют с живыми патогенными организмами.

 

15 Расположение и планировка производственных зон и оборудования должны позволять проводить эффективную очистку и деконтаминацию (на-пример, фумигацию). Адекватность методик очистки и деконтаминации должна быть валидирована.

 

16 Оборудование, используемое для работы с живыми организмами, должно быть сконструировано так, чтобы поддерживать культуры в чистом ви-де; должна быть исключена контаминация от внешних источников во время ра-боты.

 

17 Системы трубопроводов, вентилей и вентиляционных фильтров необ-ходимо конструировать надлежащим образом для облегчения очистки и стери-лизации. Предпочтительно использование систем «очистка на месте» и «стери-лизация на месте». Вентили на ферментационных сосудах должны быть при-способлены для полной стерилизации паром. Необходимо, чтобы воздушные фильтры были гидрофобными, а срок их службы был подтвержден валидацией.

 

18 Первичную изоляцию следует конструировать и испытывать так, что-бы можно было продемонстрировать отсутствие риска утечки.

19 Стоки, которые могут содержать патогенные микроорганизмы, необ-ходимо эффективно обеззараживать.

 

20 Из-за вариабельности биологических препаратов или процессов во время технологического процесса может возникнуть необходимость измерять или взвешивать некоторые добавки или ингредиенты (например, буферы). В этих случаях допускается хранение небольших запасов таких веществ в произ-водственной зоне.

 

Животные: помещения и уход ¹

21 Животных используют для производства большого количества биоло-гических препаратов, например: полиомиелитной вакцины (обезьяны), змеиных противоядий (лошади и козы), антирабических вакцин (кролики, мыши и хомя-ки) и сывороточного гонадотропина (лошади). Кроме того, животные могут быть также использованы при контроле качества многих сывороток и вакцин, например: коклюшной вакцины (мыши), пирогенности (кролики), БЦЖ-вакцины (морские свинки).

 

22 Помещения для животных, используемых при изготовлении и контро-ле биологических препаратов, должны быть отделены от зон производства и контроля. Состояние здоровья животных, из которых получают исходное сы-

 

¹ Приложение 2 к данному руководству не устанавливает общие требования к поме-щениям для животных, уходу и карантину. В ЕС такие общие требования определены в Ди-рективе 86/609/EEC, а также в Директиве 2003/65/ЕС, которая дополняет Директиву 86/609/EEC (см. раздел «Нормативные ссылки»). Рекомендуется выполнять требования, ус-тановленные в указанных директивах до принятия в РФ соответствующих нормативно-правовых актов и нормативных документов.

 

рье, и тех, которых используют для контроля качества и испытаний на безопас-ность, необходимо контролировать и протоколировать. Персонал, работающий

 

в таких зонах, должен быть обеспечен специальной одеждой и средствами для переодевания. При использовании обезьян для изготовления или контроля ка-чества биологических лекарственных средств необходимо учитывать особые требования¹.

 

Документация

 

23 При необходимости спецификации на биологическое исходное сырье должны быть дополнены документацией об источнике, происхождении, спосо-бе производства и применяемом контроле, особенно о микробиологическом контроле.

 

24 Как правило, должны быть спецификации на промежуточную продук-цию и на нерасфасованные биологические лекарственные средства.

 

Технологический процесс

 

Исходное сырье

25 Источник, происхождение и пригодность исходного сырья должны быть четко установлены. Если необходимые испытания занимают много време-ни, то допускается начать обработку исходного сырья до получения результа-тов этих испытаний. В таких случаях выдача разрешения на выпуск готовой продукции зависит от удовлетворительных результатов этих испытаний.

 

26 Если требуется стерилизация исходного сырья, ее необходимо осуще-ствлять, при возможности, термическим способом. При необходимости для инактивации биологических объектов также могут применяться и другие под-ходящие способы (например, облучение).