Производство нерасфасованной продукции

 

5.2.1 Нерасфасованные газы, предназначенные для медицинского приме-нения, могут быть произведены посредством химического синтеза или получе-ны из природных источников, при необходимости, с последующей очисткой (например, в установке для разделения воздуха). Такие газы следует рассматри-вать как активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) или как нерасфасо-ванное лекарственное средство в зависимости от решения национального ком-петентного уполномоченного органа.

 

5.2.2 В соответствующих случаях необходимо иметь документацию, в кото-рой определены чистота, прочие компоненты и возможные примеси, которые мо-гут присутствовать в исходном газе и на стадиях очистки, если уместно. Должны быть в наличии технологические схемы для каждого отдельного процесса.

 

5.2.3 Все этапы разделения и очищения должны быть спланированы та-ким образом, чтобы работа была максимально эффективной. Например, приме-си, которые могут отрицательно влиять на этап очищения, следует удалять пе-ред началом этого этапа.

 

5.2.4 Стадии разделения и очищения следует валидировать в отношении эффективности и контролировать в соответствии с результатами валидации. При необходимости контроль в процессе производства должен включать не-

 

прерывный анализ. На основании результатов контроля и валидации следует осуществлять техническое обслуживание оборудования и замену его расходных компонентов, например, фильтров для очищения.

 

5.2.5 В соответствующих случаях следует документировать предельные значения температур процесса; при этом производственный контроль должен включать измерение температуры.

5.2.6 Компьютерные системы, используемые для управления процессами или их контроля, должны быть валидированы.

 

5.2.7 Определение серии в случае непрерывного процесса должно быть задокументировано и сопоставлено с анализом нерасфасованного газа.

5.2.8 Изготовление газа следует постоянно контролировать в отношении его качества и содержания примесей.

 

5.2.9 Если вода, используемая для охлаждения во время компрессии воз-духа, контактирует с медицинским газом, то следует контролировать ее микро-биологическое качество.

5.2.10 Все операции по перемещению сжиженных газов из места первич-ного хранения, включая контроль перед перемещением, для предотвращения любой контаминации следует осуществлять в соответствии с письменными ме-тодиками. Трубопровод, по которому перемещается газ, должен быть оборудо-ван обратным клапаном или другим аналогичным приспособлением. Особое внимание следует уделить очистке гибких соединительных элементов и шлан-гов, а также мест соединения.

 

5.2.11 Поставки газа можно добавлять в резервуары для хранения такого же нерасфасованного газа из предыдущей поставки. При этом результаты ана-лиза пробы должны подтвердить, что качество поставленного газа является приемлемым. Такая проба может быть отобрана из:

 

– поставленного газа перед добавлением новой поставки; или

– резервуара с нерасфасованным газом после добавления и смешивания.

5.2.12 Нерасфасованные газы, предназначенные для медицинского приме-

 

нения, следует определить как серию, проконтролировать согласно соответст-вующим фармакопейным монографиям и затем разрешить наполнение.

 

Наполнение и маркировка

 

5.3.1 Для наполнения медицинскими газами должна быть определена серия. 5.3.2 Контейнеры для медицинских газов должны соответствовать уста-новленным техническим спецификациям. Выходные отверстия вентиля после наполнения должны быть опломбированы для контроля первого вскрытия. Для обеспечения адекватной защиты от контаминации предпочтительно, чтобы

 

баллоны были снабжены вентилями удерживания минимального давления.

5.3.3 Трубопровод для наполнения медицинскими газами, как и баллоны,

должен быть специально предназначен для одного газа или для конкретной смеси газов (см. также п. 3.2.2 данного приложения). Необходимо иметь систе-му, обеспечивающую прослеживаемость баллонов и вентилей.

 

5.3.4 Очищать оборудование для наполнения и трубопроводы следует в соответствии с письменными методиками. Это особенно важно после техниче-ского обслуживания или нарушения целости системы. Линию необходимо про-верить на отсутствие контаминирующих веществ перед выдачей разрешения на ее использование. Следует вести и сохранять протоколы.

 

5.3.5 Баллоны на предприятии следует визуально контролировать в сле-дующих случаях:

– если они новые;

– в связи с испытанием гидростатическим давлением или эквивалентным испытанием.

После установки вентиля его следует держать в закрытом положении для предотвращения любой контаминации извне.

 

5.3.6 Проверки, осуществляемые перед наполнением, должны включать:

– проверку для определения остаточного давления (>3 до 5 бар) с целью подтверждения того, что баллон не является пустым;

 

– при отсутствии в баллонах остаточного давления их следует отделить от других баллонов для выполнения дополнительных мероприятий с целью подтверждения того, что нет контаминации водой или другими загрязняющими веществами. Это может быть очистка с применением валидированных методов или визуальный контроль, в зависимости от того, что обосновано;

– проверку, удостоверяющую, что все этикетки, идентифицирующие се-рию, и другие этикетки в случае их повреждения удалены;

 

– визуальный контроль внешнего вида каждого вентиля и контейнера на наличие вмятин, прожогов от дуговой сварки, сколов, других повреждений и загрязнений маслами или смазками. Очистку, испытание и техническое обслу-живание баллонов следует проводить надлежащим образом;

– проверку каждого вентильного соединения баллона или криогенного со-суда, чтобы определить, что его тип предназначен для данного медицинского газа;

 

– проверку «кода даты испытания», удостоверяющую, что испытание гидростатическим давлением или эквивалентное испытание проведено и все еще действительно в соответствии с национальными и международными требо-ваниями;

– проверку, удостоверяющую наличие на каждом контейнере цветового кода согласно соответствующему стандарту.

 

5.3.7 Баллоны, которые были возвращены для повторного наполнения в них газа, должны быть очень тщательно подготовлены, чтобы свести к мини-муму риск контаминации. Для сжатых газов максимальное теоретическое зна-чение содержания примеси 500 ppm (объем/объем) должно быть получено при давлении наполнения 200 бар (и эквивалентные значения для других величин давления наполнения).

Баллоны могут быть подготовлены следующим образом:

– весь оставшийся в баллонах газ необходимо удалить посредством отка-чивания из каждого контейнера (до абсолютного давления 150 миллибар) или

 

– посредством сброса давления в каждом контейнере с последующей прочисткой с помощью валидированных методов (частичное создание избы-точного давления, не менее 7 бар, и затем его сброс).

 

Для баллонов, оборудованных клапанами остаточного (положительного) давления, достаточно одной откачки под вакуумом до 150 миллибар, если дав-ление является положительным. В противном случае следует провести полный анализ оставшегося газа в каждом отдельном контейнере.

 

5.3.8 Необходимо провести соответствующие проверки, подтверждаю-щие, что контейнеры наполнены. Одним из показателей того, что контейнер наполнен надлежащим образом, может служить ощущение тепла при легком прикосновении к нему в ходе наполнения.

 

5.3.9 Каждый баллон должен быть маркирован и иметь цветовой код. Но-мер серии и/или дата наполнения, а также дата истечения срока годности могут быть указаны на отдельной этикетке.

 

Контроль качества

 

6.1 Вода, используемая для испытания гидростатическим давлением, по качеству должна соответствовать, по меньшей мере, качеству питьевой воды и подвергаться рутинному контролю в отношении микробиологической чистоты.

6.2 Каждый медицинский газ следует испытывать согласно его специфи-кациям, и при соответствии им выдавать разрешение на выпуск. Дополнитель-но каждый медицинский газ следует испытывать на соответствие всем фарма-копейным требованиям с частотой, достаточной для гарантии постоянного со-блюдения этих требований.

 

6.3 Поставленный нерасфасованный газ должен быть разрешен для на-полнения (см. 5.2.12 данного приложения).

6.4 Если по трубопроводу, предназначенному для одновременного наполне-ния в несколько баллонов, подается только один медицинский газ, то при каждой смене баллонов на трубопроводе следует проводить испытания газа, по меньшей мере, из одного баллона от каждого наполняющего трубопровода на подлинность, количественное содержание и при необходимости на содержание воды.

 

6.5 В случае последовательного наполнения одним медицинским газом каждого баллона с помощью отдельной операции содержимое, как минимум, одного баллона при каждом непрерывном цикле наполнения должно быть ис-пытано на подлинность и количественное содержание. Примером непрерывно-го цикла наполнения является одна производственная смена с одним и тем же персоналом, оборудованием и серией нерасфасованного газа.

6.6 Если готовят смесь медицинских газов путем смешивания в баллоне двух или более различных газов из одного и того же трубопровода, то содер-жимое, как минимум, одного баллона при каждом цикле наполнения следует испытать на подлинность и количественное содержание всех компонентов га-зовой смеси и при необходимости на содержание воды, а также на правиль-ность соотношения газов в смеси. Если баллоны заполняют по отдельности, то каждый баллон следует испытывать на подлинность и количественное содер-

 

жание всех компонентов газовой смеси, и, по меньшей мере, один баллон из каждого непрерывного цикла наполнения следует испытать на правильность соотношения газов в смеси.

 

6.7 Если газы смешивают на линии перед наполнением (например, смеши-вание закиси азота и кислорода), то требуется постоянный анализ фасуемой смеси.

 

6.8 Если баллон наполняют не одним газом, то в процессе наполнения не-обходимо обеспечить правильное смешивание газов в каждом баллоне и пол-ную однородность смеси.

6.9 Каждый наполненный баллон перед опломбированием для контроля первого вскрытия должен проходить испытание на утечку с использованием соответствующего метода. Если проводят отбор проб и испытания, проверку на утечку следует выполнять после их осуществления.

 

6.10 Если криогенным газом наполняют криогенные сосуды для поставки потребителям, то содержимое каждого сосуда следует испытать на подлинность и количественное содержание.

6.11 Не требуется отбирать пробы из криогенных сосудов после их напол-нения, если они содержатся у потребителей и перезаполняются на месте из пере-движных цистерн, при условии, что компания, осуществляющая наполнение, предоставляет сертификат анализа пробы, отобранной из автоцистерны. Крио-генные сосуды, хранящиеся у потребителей, следует периодически испытывать для подтверждения соответствия их содержимого фармакопейным требованиям.

 

6.12 Если не установлено иначе, сохранять образцы не требуется.

 

Хранение и выпуск

 

7.1 Наполненные баллоны необходимо содержать в карантине до выдачи Уполномоченным лицом разрешения на выпуск.

7.2 Газовые баллоны следует хранить под навесом и беречь от воздейст-вия экстремальных температур. Для сохранения чистоты баллонов до момента их использования необходимо, чтобы зоны хранения были чистыми, сухими, хорошо проветриваемыми; в них не должно быть горючих материалов.

 

7.3 Порядок хранения должен предусматривать раздельное хранение бал-лонов с различными газами, полных и пустых баллонов, а также обеспечивать оборачиваемость складского запаса на основании правила «первым поступил – первым выдан».

 

7.4 Газовые баллоны во время транспортирования должны быть защище-ны от неблагоприятных погодных условий. Для газовых смесей, в которых при замораживании происходит разделение фаз, следует соблюдать особые условия хранения и транспортирования.

 

Приложение 7

 

(обязательное)