Рекомбинантные факторы гемостаза 


Мы поможем в написании ваших работ!



ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?

Рекомбинантные факторы гемостаза



Рекомбинантный антитромбин III

Антитромбин III (АТ III) – основной эндогенный антикоагулянт, дефицит которого вызывает состояние гепаринорезистентности. Выделяют врожденный (частота встречаемости примерно 1/7000 человек) и приобретенный дефицит АТ III. Причиной приобретенного дефицита является повышенное потребление или сниженный синтез АТ III, что наблюдается при всех серьезных заболеваниях и критических состояниях. Дефицит АТ III связан со значительным повышением риска венозной тромбоэмболии.

Коррекция дефицита антитромбина III заключается в заместительной терапии. Традиционно для этой цели используется СЗП. Однако, данный вид терапии имеет существенные недостатки: эффективность трансфузии СЗП малопредсказуема; не существует формул для расчета необходимого объема плазмы; при медленном размораживании СЗП без соблюдения температурного режима разрушается значительное количество АТ III. Для достижения желаемого эффекта зачастую требуется переливание больших объемов СЗП, что в некоторых ситуациях не позволительно (выраженная сердечная недостаточность, острая почечная недостаточность и др.).

В 2005 г. в России был зарегистрирован первый рекомбинантный концентрат антитромбина III фирмы «Baxter» (Австрия) паковки по 500 ед/10мл, 1000 ед/20мл и 1500 ед/30мл). Препарат обладает следующими свойствами:

– антикоагулянтные: ингибитор тромбина, факторов IXa, Xa, XIa и XIIa, калликреина и плазмина;

– противовоспалительные: связывается с клеточными рецепторами, такими как гликозаминогликаны на эндотелиальных клетках.

Результаты исследований показали, что концентрат антитромбина уменьшает выраженность взаимодействия между лейкоцитами и эндотелиальными клетками и улучшает тканевую перфузию, возможно, вследствие высвобождения простациклина из клеток эндотелия. Клиническое мультицентровое испытание препарата у пациентов с септическим шоком показало достоверное снижение смертности на 21% (уровень доказательств – I).

Показания к применению -состояния, связанные с дефицитом АТ III (менее 70%):

– врожденный дефицит;

– приобретенный дефицит: повышенное потребление АТ III (ДВС-синдром, преэклампсия, экстракорпоральное кровообращение, гепаринорезистентность), сниженный синтез АТ III (ятрогенный (лекарственный) или связанный с заболеваниями печени), повышенные потери АТ III (нефротический синдром, тяжелая кровопотеря).

Методика применения препарата в зависимости от уровня метаболизма организма представлена в таблице 16.

 

Таблица 3.16. Методика применения концентрата антитромбина III

  Нормальный метаболизм (врожденный дефицит) Повышенный метаболизм (приобретенный дефицит)
Формула расчета дозы, ед желаемый рост активности AT III (%) х масса тела (кг)/2 желаемый рост активности AT III (%) х масса тела (кг)
Цель применения В начале лечения надо достичь 120% активности АТ III, а затем поддерживать ее на уровне выше 80%.
Эффект введения препарата в дозе 1 ед/кг повышение активности АТ III приблизительно на 2%. повышение активности АТ III приблизительно на 1%.
Контроль активности АТ III 2-3 раза в день вначале - каждые 4 ч., после стабилизации – 2-3 раза/день
Интервал введения 8-24 часа 4-6 часов
Максим. скорость введения 5 мл/час

рекомбинантный активированный VII ф. свертывания (НовоСэвен®)

Клиническое использование препарата Новосэвен® началось в Европе в 1996 г. В России он был зарегистрирован в 2000 г.

Механизм действия Новосэвена заключается в прямой активации ф.X на поверхности активированных тромбоцитов. Это вызывает «тромбиновый взрыв» независимо от имеющейся концентрации ф.VIIIа и ф.IXа, а также тканевого фактора. В результате образуется стабильный фибриновый сгусток. Считается, что Новосэвен инициирует гемостаз только в месте повреждения ткани и не вызывает системной активации механизмов свертывания.

Показания к применению. НовоСэвен был разработан для лечения кровотечений и проведения хирургических операций у пациентов с наследственной или приобретенной гемофилией и высоким титром ингибитора к факторам свертывания VIII или IX. В настоящее время показания к его применению значительно расширились:

– лечение кровотечений и проведение хирургических операций у пациентов с наследственной или приобретенной гемофилией;

– кровотечения вследствие тромбоцитопении;

– кровотечения при патологии печени;

– кровотечения при терапии непрямыми антикоагулянтами;

– кровотечения из различных отделов ЖКТ;

– внутричерепные кровотечения;

– кровотечения при множественной травме и хирургических вмешательствах (кардиохирургия, ортопедия, гинекология, общая хирургия).

Важным моментом является то, что Новосевен эффективен у пациентов, имеющих гипотермию и гемодилюционную коагулопатию. Частота побочных эффектов, по данным литературы, при использовании Новосэвена минимальна. Самые серьезные из них – тромбоэмболические – наблюдались у 0,26% пациентов, получавших препарат.

Методика применения. Вводится внутривенно болюсно, универсальная доза - 90 мкг/кг массы тела. Возможно повторное введение препарата через 2 часа после первого. При использовании Новосэвена рекомендуется контроль гемостаза: ПТВ (желательно до и через 10 мин после введения препарата) и АЧТВ.

 

А К ТИВИРОВАННЫЙ ПРОТЕИН С (ДРОТРЕКОГИН АЛЬФА – ЗИГРИС)

Дротрекогин альфа (активированный) - рекомбинантная форма человеческого активированного протеина C. Его источником является производственная клеточная линия, выделенная из донорской печени здорового мужчины 47 лет. Производственный процесс состоит из 13 этапов, включающих, в том числе, инактивацию вирусов и активацию протеина С тромбином.

В механизме действия препарата выделяют три составляющие:

– антитромботическая активность - ингибирование факторов свертывания Va и VIIIa, уменьшение образования тромбина;

– непрямое профибринолитическое действие - подавление активности ингибитора активатора плазминогена-1;

– противовоспалительный эффект - подавление фактора некроза опухолей, интерлейкинов 1, 6 и 8, блокирование адгезии лейкоцитов к селектинам, ограничение тромбин-индуцированной воспалительной реакции в эндотелии сосудов микроциркуляторного русла.

Эффективность и безопасность дротрекогина альфа (зигриса) оценивалась в исследовании PROWESS. Дизайн исследования: рандомизированное, двойное-слепое, плацебо контролируемое исследование; 164 центр в 11 странах; 1690 пациентов (возраст от 18 до 96 лет). Популяция – тяжелый сепсис. Большая часть пациентов имела коагулопатию, обусловленную сепсисом.

Зигрис значительно снизил смертность (абсолютное снижение смертности – 6,1%) (уровень доказательств – I). Серьезные кровотечения, при этом, наблюдались у 3,5% пациентов, получавших зигрис, и у 2,0% пациентов из группы плацебо (р=0,06). Они были преимущественно связаны с травмой, инструментальным вмешательством или язвенным поражением ЖКТ.

Показания к применению. Сепсис, сопровождающийся полиорганной недостаточностью (тяжелый сепсис).

Противопоказаниями к применению являются любые состояния, при которых высок риск развития кровотечений. Лечение зигрисом должно быть прекращено за 2 часа до хирургических вмешательств или других процедур, связанных с риском кровотечений. При достижении адекватных показателей гемостаза, лечение зигрисом может быть начато через 12 часов после объемных инвазивных процедур и хирургических операций или возобновлено немедленно после неосложненных малоинвазивных вмешательств. При возникновении клинически значимого кровотечения, инфузия препарата должна быть немедленно остановлена.

Методика применения. Препарат разводится стерильной водой для инъекций и вводится в виде непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 24 мкг/кг/час в течение 96 часов.

 

Список литературы

1. Ройтман Е.В., Воробьева Н.А., Самсонова Н.Н. Применение препарата «Антитромбин III III» при критических состояниях. Результаты кооперативного исследования. Сборник материалов III Всероссийской конференции по клинической гемастазиологии и гемореологии, Москва; 2007. 201-202.

2. Шулутко Е.М., Городецкий В.М., Галстян Г.М. и др. Новые возможности достижения гемостаза у больных с тромбоцитопениями. Проблемы гематологии 2004; 1:43-52.

3. Baudo F., Caimi T.M., De Cataldo F. et al. Antithrombin III (ATIII) replacement therapy in patients with sepsis and/or postsurgical complications: a controlled double-blind, randomized, multicenter study. Intensive Gare Med 1998; 24:336-342.

4. Bernard G.R., Artigas A., Bakker J. Et al. Drotrecogin alfa (activated) in the treatment of severe sepsis patients with multiple-organ dysfunction: data from the PROWESS trial. Intensive Care Med 2003; 29:894-903.

5. Erhardtsen E. Pharmacokinetics of recombinant factor VIIa. Thromb. Hemost. 2000; 26:385-391.

6. Esmon C.T. The anticoagulant and antiinflammatory roles of the protein C anticoagulant pathway. J Autoimmun 2000; 15:113-116.

7. Esmon C.T. The protein C anticoagulant pathway. Arterioscler Thromb 1992; 12:135-145.

8. Fourrier F., Jourdain M., Tournoys A. Clinical trial results with antithrombin III in sepsis. Crit Care Med 2000; 28(9):38-43.

9. Hedner U. Dosing and monitoring NovoSeven treatment. Haemostasis 1996; 26(1):102-108.

10. Hedner U. Recombinant activated factor VIIa as universal haemostatic agent. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9:147-152.

11. Hedner U., Erhardtsen E. Potential role for rFVII in transfusion medicine. Transfusion 2002; 42:114-124.

12. Hoffman J.N., Vollmar B., Inthorn D. et al. Antitrombin reduces leukocyte adhesion during chronic endotoxemia by modulation of the cyclooxygenase pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97(17): 9789-9798.

13. Kolde H.J. Haemostasis. Physiology, pathology, diagnostics. Basel: Pentapharm Ltd; 2004.

14. Monroe D., Hoffman M., Oliver J., Roberts Y. Platelet activity of high-dose factor VIIa is independent of tissue factor. Brit J Haemotol 1997; 99:542-547.

15. Vervloet M.C., Thiys L.G., Hack C.E. Derangements of coagulation and fibrinolysis in critically ill patients with sepsis and septic shock. Semin Thromb Hemost 1998; 24:33-44.

16. White B., Mc Hale J., Ravi N et al. Successful use recombinant FVII (NovoSeven) in management of intractable post-surgical intraabdominal hemorrhage. Brit J Haemotol 2003; 115:159.

 

 

ГЛАВА IV.

Приобретенные коагулопатии

Эпидемиология. Клинические признаки коагулопатии (кровотечения) наблюдаются у 16% пациентов орит, лабораторные признаки коагулопатии – у 66% пациентов орит (уровень доказательств - III). По нашим данным, лабораторные признаки коагулопатий в отделении реанимации и интенсивной терапии Российского центра функциональной хирургической гастроэнтерологии отмечались у 41% пациентов: ДВС-синдром – 28,5% (фибринолитический вариант – 19,6%; коагуляционный вариант – 8,6%; коагулопатия потребления – 0,3%); тромбоцитопения/тромбоцитопатия – 4,1%; печеночная коагулопатия – 2,9%; уремическая коагулопатия – 1,2%; гемодилюционная коагулопатия – 2,4%; передозировка прямых антикоагулянтов – 1,9%. Клинические признаки коагулопатий выявлены лишь у 1,5% пациентов (уровень доказательств - III). Этот факт значительного снижения клинической манифестации коагулопатий связан с повышением качества лабораторной диагностики нарушений гемостаза и их своевременной превентивной коррекцией.

Классификация приобретенных коагулопатий:

1. Нарушения тромбоцитарного гемостаза

Ø Тромбоцитопении

ü Секвестрационная

ü Апластическая (снижение продукции)

ü Деструкционная (повышенное разрушение)

• Обусловленная неимунными причинами

– Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

– Гемолитико-уремический синдром

– HELLP-синдром

– Гемодилюционная тромбоцитопения

• Обусловленная имунными причинами

– Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

– Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Ø Тромбоцитопатии

2. Коагуляционные нарушения гемостаза

Ø Передозировка прямых антикоагулянтов (гепарина)

Ø Передозировка непрямых антикоагулянтов (варфарина)

Ø Гемодилюционная коагулопатия

3. Смешанные (коагуляционно-тромбоцитарные) нарушения при органной недостаточности

Ø Печеночная коагулопатия

Ø Уремическая коагулопатия

4. ДВС-синдром.



Поделиться:


Последнее изменение этой страницы: 2017-01-21; просмотров: 380; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы!

infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 54.163.200.109 (0.089 с.)