Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром)

 

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови является одним из наиболее часто встречающихся нарушений системы гемостаза. Термин ДВС-синдром был предложен американским ученым D. McKay в 1950 г. Феномен развития геморрагий вследствие интенсивного внутрисосудистого тромбообразования стал активно изучаться многими учеными, которые давали ему различные названия: коагулопатия потребления (H. Lasch), тромбогеморрагический синдром (М.С. Мачабели), синдром внутрисосудистого свертывания и фибринолиза (C. Owen и W. Bowie). Однако, термин, предложенный D. McKay, сохранился и продолжает оставаться самым популярным и признанным до настоящего времени.

ДВС-синдром - неспецифическое нарушение системы гемостаза, являющееся наиболее частым осложнением большинства патологических процессов, которое, в свою очередь, становится важнейшим звеном механизма прогрессирования, резкого отягощения, а зачастую и неблагоприятного исхода болезни. Синдром характеризуется рассеянным внутрисосудистым свертыванием крови, образованием множества микросгустков фибрина и агрегатов клеток (тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов), которые оседают в капиллярах и вызывают блокаду микроциркуляции органов. ДВС-синдром многолик, имеет разнообразные гемостатические формы, степень тяжести и различные клинические признаки. Его нельзя рассматривать как самостоятельную проблему, ДВС-синдром всегда вторичен, наслаивается на основное заболевание и маскируется его клиническими проявлениями.

Этиология

ДВС-синдром является неспецифическим нарушением системы гемостаза, признаком ее декомпенсации на фоне выраженных проявлений основного патологического процесса, приведших к развитию полиорганной недостаточности, в том числе и со стороны системы гемостаза. Капиллярный тромбоз, являющийся основным проявлением ДВС-синдрома - главный патогенетический механизм развития полиорганной недостаточности (ПОН). ПОН – фактически единственная причина смерти у пациентов, имеющих ДВС-синдром. Следовательно, имеется четкая взаимосвязь между ДВС-синдромом и ПОН (II уровень доказательства).

Практически все пациенты, поступающие в отделение интенсивной терапии, имеют клиническую ситуацию, сопряженную с риском развития ДВС-синдрома. Наиболее частые причины развития ДВС-синдрома:

– сепсис

– шок различной этиологии

– травматические повреждения тканей (в том числе хирургические операции)

– злокачественное метастазирующее развитие

– лейкозы

– акушерская патология (отслойка плаценты, эмболия околоплодными водами, внутриутробная гибель плода, эклампсия)

– внутрисосудистый гемолиз (гемолитические трансфузионные реакции, массивные гемотрансфузии)

– кровопотеря и геморрагический шок

– массивные ожоги

– краш-синдром и некроз тканей

– жировая эмболия

– вирусемия

– инфекционные заболевания (геморрагические лихорадки, малярия)

– аутоиммунные заболевания и аллергические реакции

– реакция тканевой несовместимости после трансплантации органов и тканей.

Патогенез

Патофизиология ДВС-синдрома мало зависит от этиологического фактора, вызвавшего его развитие. Центральная роль в инициировании ДВС принадлежит тканевому фактору и цитокинам, а клиника ДВС-синдрома обусловлена дисбалансом между активаторами и ингибиторами системы гемостаза.

Наиболее мощным и поэтому основным триггером запуска ДВС является тканевой фактор (ТФ). При физиологических состояниях ТФ не обнаруживается на поверхности сосудистого эндотелия и обнаруживается в очень низких концентрациях в циркулирующей крови, однако, отмечено значительное повышение уровня ТФ у пациентов с ДВС. ТФ представляет собой богатые фосфолипидами мембранные липопротеины клеток, наибольшее количество которых содержится в мозге и легких, несколько меньшее в почках, селезенке, плаценте и др. При воспалении эндотоксины, продуцируемые инфекционными возбудителями, фактор некроза опухоли и цитокины индуцируют экспрессию ТФ мононуклеарными фагоцитами (моноциты и тканевые макрофаги) и сосудистым эндотелием. Таким образом, периферические моноциты и подэндотелиальные структуры являются потенциальными источниками ТФ в результате индукции синтеза и нарушения проходимости или повреждения эндотелия. Уровень ТФ снижается с улучшением клинического течения ДВС-синдрома и продолжает увеличиваться или остается на высоком уровне при прогрессировании ДВС. Повреждение эндотелия приводит к изменению антитромботического потенциала сосудистой стенки на тромбогенный, активации синтеза ТФ, цитокинов, факторов, активирующих тромбоциты, факторов V и XI и тромбоксана. В свою очередь, сосудистый эндотелий может быть активирован действием воспалительных цитокинов типа интерлeйкинов 1, 6 и 8, фактора некроза опухоли.

Считается, что развитие ДВС-синдрома возникает в результате дисбаланса между коагуляцией и фибринолизом (рис. 4.1). Это становится понятным, если учесть, что тромбин, отображающий коагуляционную систему, и плазмин, отображающий фибринолитическую систему, являются ключевыми медиаторами ДВС-синдрома. Фактически, все клинические и лабораторные проявления ДВС-синдрома можно объяснить патологической циркуляцией в кровотоке тромбина и плазмина. Тромбин приводит к патологической внутрисосудистой циркуляции сгустков фибрина, особенно в зоне микроциркуляции, осаждению тромбоцитов в нефизиологических местах, а также к потреблению факторов коагуляции. Плазмин разрушает фибриноген, фибрин и факторы коагуляции, производя ПДФ и D-димеры, характерные для ДВС-синдрома. Активация фибринолиза при прокоагулянтном сдвиге является компенсаторной реакцией организма, направленной на восстановление сосудистой проходимости и предотвращение полиорганной недостаточности. Генерализованная гиперактивация фибринолиза может сама по себе являться индуктором патогенеза ДВС-синдрома, приводя к повреждению факторов свертывания и коагулопатии потребления. Повышенная циркуляция в кровотоке плазмина часто является индуктором ДВС-синдрома при лейкозах, простатэктомии, искусственном кровообращении, печеночной недостаточности, длительных оперативных вмешательствах.

Рис. 4.1. Дисбаланс между коагуляцией и фибринолизом

Классификация

Большинство современных исследователей считает, что в основе классификации ДВС-синдрома должно лежать не определение фазности гемостазиологических изменений (гипер- или гипокоагуляция), а степень компенсации системы гемостаза. Можно говорить о компенсированном (лабораторном, хроническом) ДВС-синдроме, когда нет клинических проявлений и диагноз можно поставить только на основании специальных лабораторных тестов и о декомпенсированном (клиническом, остром) ДВС-синдроме, когда присутствуют помимо лабораторных еще и клинические проявления процесса.

Основополагающие моменты диагностики ДВС-синдрома представлены в рекомендациях Международного общества по тромбозам и гемостазу (2001) (уровень доказательств – I). Согласно этим рекомендациям, выделяют две стадии ДВС-синдрома:

- явный ДВС-синдром (клинический);

- неявный ДВС-синдром (лабораторный).

Важным дополнением к классификации ДВС-синдрома должно быть определение доминирующего механизма первоначальной активации системы гемостаза. Это поможет в дифференцировке проводимой интенсивной терапии ДВС-синдрома. Matsuda T., выделил его два клинико-лабораторных варианта (уровень доказательств - III):

- фибринолиз – доминирующий ДВС

- коагуляция – доминирующий ДВС.

Фибринолиз-доминирующий ДВС-синдром наиболее часто развивался при острой промиелоцитарной лейкемии. При этом варианте развития ДВС-синдрома гемостатические тромбы, вызывающие дисциркуляторные нарушения, быстро удаляются из кровообращения аномально повышенным фибринолизом (уровень ПДФ более 40 мг/мл); часто клиническое проявление в виде геморрагического синдрома (55 -75 % больных). Наиболее частая причина развития коагуляция – доминирующего ДВС – сепсис. Этот вариант ДВС-синдрома сопровождается развитием тяжелой органной дисфункции, характеризующейся клиникой тромбоза артериального и венозного русла. Фибринолиз при этом варианте остается в пределах нормы или снижен (уровень ПДФ менее 10 мг/мл).

Анализируя представленные подходы к классификации ДВС-синдрома, предлагаем интегральный вариант, основанный на подходах Международного общества по тромбозам и гемостазу и Matsuda T. (рис. 4.2).

Рис. 4.2. Интегральная классификация ДВС-синдрома

Диагностика

При диагностике ДВС-синдрома нет патогномоничных лабораторных признаков; диагноз ставится на основании определения нескольких параметров коагулограммы. Ни при какой другой патологии системы гемостаза нет такой разнонаправленности и изменчивости лабораторных показателей.

Критерии явного (клинического) ДВС-синдрома (рекомендации Международного общества по тромбозам и гемостазу, 2001) (уровень доказательств – I):

- уровень тромбоцитов: меньше 100 тыс/мкл – 1 балл, меньше 50 тыс/мкл – 2 балла;

- уровень РФМК или ПДФ: умеренное повышение – 2 балла, выраженное повышение – 3 балла;

- удлинение ПТВ: от 3 до 6 сек – 1 балл, более 6 сек – 2 балла;

- уровень фибриногена: меньше 1 г/л – 1 балл.

= 5 и более баллов – ДВС-синдром.

Критерии неявного (лабораторного) ДВС-синдрома (рекомендации Международного общества по тромбозам и гемостазу, 2001) (уровень доказательств – I):

- наличие у пациента заболевания, ассоциируемого с ДВС-синдромом – 2 балла;

- уровень тромбоцитов: меньше 100 тыс/мкл – 1 балл*;

- уровень РФМК или ПДФ: повышение – 1 балл*;

- удлинение ПТВ: более 3 сек – 1 балл*;

+ специфические критерии

- активация коагуляции - уровень тромбин-антитромбинового комплекса (ТАТ): повышен – 1 балл;

- активация фибринолиза - уровень плазмин-антиплазминового комплекса (ПАП): повышен – 1 балл.

= 5 и более баллов – ДВС-синдром.

* - Если признак в динамике в течении суток уменьшается – 1 балл вычитается, если нарастает – 1 балл прибавляется.

ТАТ, отображающий активацию коагуляции, является маркером коагуляционного варианта ДВС-синдрома. ПАП, отображающий активацию фибринолиза, является маркером фибринолитического варианта ДВС-синдрома.

Электрокоагулографическим отображением коагуляционного варианта ДВС-синдрома является гиперкоагуляция на фоне угнетения фибринолиза и формирования плотного сгустка (рис. 4.3); фибринолитического варианта ДВС-синдрома - активация фибринолиза на фоне гипокоагуляции и формирования рыхлого сгустка (рис. 4.3).

Клиническая характеристика ДВС-синдрома представлена в таблице 4.7.

Рис. 4.3. Электрокоагулографическое отображение вариантов ДВС-синдрома

ДВС-синдром:	Ао	КА	ФП
– коагуляционный вариант		­	¯
– фибринолитический вариант	­	¯	­

Таблица 4.7. Клиническая характеристика ДВС-синдрома

Признаки	Тромбообразования	Геморрагические
кожа и слизистые	акроцианоз, посинение конечностей, поверхностная гангрена	петехии, пурпура, экхимоз, кровотечения в местах венепункций, носовые кровотечения, кровоточивость десен
центральная нервная система	ишемические микроинсульты, инфаркты	субкапсулярные гематомы
почки	повреждение почек (олигурия, азотемия, кортикальный некроз)	гематурия
респираторные	синдром острого повреждения легких
желудочно-кишечный тракт	очаговый панкреонекроз	желудочно – кишечные кровотечения
гематологические	гемолиз (с наличием фрагментированных эритроцитов)

Интенсивная терапия

Так как ДВС-синдром - тяжелое осложнение основного заболевания, то лечение последнего – оплот лечения ДВС-синдрома. Данный подход в настоящее время является общепризнанным, но не всегда, к сожалению, выполним. Специфическая гемостазиологическая коррекция заключается в протекции компенсаторных механизмов системы гемостаза и/или протезировании дефицитов системы гемостаза.

Протезирование дефицитов системы гемостаза. Для этого используются СЗП, криопреципитат, тромбоконцентрат, препараты на основе рекомбинантного антитромбина III, рекомбинантный активированный фактор VII (новосевен). Криопреципитат показан для больных с низким уровнем фибриногена (фибриноген менее 50 мг/дл) или при активном кровотечении и уровне фибриногена менее 100 мг/дл; при этом доза введения криопреципитата должна составлять 2 пакета на 10 кг массы тела больного (II уровень доказательства). Тромбоконцентрат показан при уровне тромбоцитов < 30 тыс/мкл, по данным других авторов < 20 тыс/мкл, при этом величина должна составлять 1ед на 10 кг массы тела (II уровень доказательства). СЗП показана при массивном переливании крови (> 1 объема крови в течение нескольких часов), а также при уровне ПТВ менее 70 % от нормы, необходимо введение больших объемов плазмы (до 6 доз за 24 часа) или 10-15 мл/кг (II уровень доказательства). При этом, нет свидетельств, поддерживающих профилактическое применение тромбоконцентрата или СЗП у пациентов с ДВС без кровотечения или без высокого риска кровотечения.

Протекция компенсаторных механизмов системы гемостаза. В данном случае подразумевается использование антикоагулянтов и коррекция фибринолиза.

Гепарины. Существуют различные мнения относительно применения гепаринов. Нефракционированный гепарин при ДВС-синдроме и отсутствии кровоточивости рекомендуется применять в виде постоянной в/в инфузии в дозе 5-10 ЕД/кг/ч (уровень доказательств – II). При сравнении НФГ и НМГ было показано, что эффективность НМГ соответствует эффективности НФГ, но частота кровотечений меньше при применении НМГ (II уровень доказательства). НМГ в меньшей степени влияют на агрегацию тромбоцитов, некоторые из них (прежде всего, эноксапарин) обладают профибринолитическим эффектом.

Апротинин (ингибиторы протеаз). Используются для коррекции гиперфибринолиза. Эти препараты не только ингибируют фибринолиз, перемещая баланс коагуляция/антикоагуляция в пользу антикоагулянтного состояния, но также обладают ингибирующим влиянием на тромбоциты. Антифибринолитическое лечение эффективно у пациентов с первичным или вторичным гиперфибринолизом, т.е. с фибринолитическим вариантом течения ДВС-синдрома (например, коагулопатия при острой промиелоцитарной лейкемии и некоторых формах рака) (III уровень доказательства), а использование этих средств у пациентов с коагуляционным вариантом ДВС не рекомендуется, т.к. начальное осаждение фибрина происходит в результате недостаточного фибринолиза.

При тяжелом течении ДВС-синдрома часто возникает необходимость непрерывной гемодиафильтрации или плазмообмена с целью удаления из кровотока активированных факторов свертывания, ПДФ, агрегатов тромбоцитов, поврежденных эритроцитов, иммунных комплексов. Показанием к трансфузии эритроцитарной массы, которая должна быть обязательно свежей (односуточной), является: гемоглобин – менее 70-90 г/л, эритроциты – менее 2,5 млн/л (II уровень доказательства). Массивные гемотрансфузии, особенно при использовании старой крови, могут существенно усугубить течение ДВС-синдрома.

В таблице 4.8 дана схема интенсивной терапии ДВС-синдрома, основанная на патогенетических механизмах, лежащих в основе стадий и вариантов его течения.

Лечение ДВС-синдрома должно быть начато в i стадию (лабораторную) и сопровождаться гемостазиологическим мониторингом (2-4 раза в сутки, в зависимости от клинической ситуации). ДВС-синдром должен быть купирован: в идеале – в течении 6-8 ч., реально - течение суток с момента начала лечения. Невозможность выполнения данного условия может быть обусловлена двумя причинами: не устранен этиологический фактор или не соблюден протокол лечения.

Таблица 4.8. Лечение ДВС-синдрома в зависимости от стадии и варианта течения

 

Препарат	1 стадия – неявный ДВС (лабораторный)	2 стадия – явный ДВС (клинический)
кв	фв
неспецифичес-кая терапия	– устранение основного иницирующего фактора – посиндромная интенсивная терапия, коррекция: нарушений водно-электролитного и кислотно-основного обмена; нарушений газообмена и гемодинамики; анемии, гипопротеинемии; нутритивного статуса.
выбор антикоагулянта
НФГ в виде в/в постоянной инфузии в дозе 5-10 ед/кг/ч	-
эноксапарин по 40-80 мг п/к 1 раз в сутки	фраксипарин 0,3-0,6 мл п/к 2 раза/сутки, фрагмин 2500-5000 ед п/к 1 раз в сутки
сзп	-	-	10-15 мл/кг и выше
криопреципитат	-	-	2 дозы на 10 кг массы тела в сутки
рекомбинантные факторы свертывания	-	-	новосевен (90 мкг/кг массы тела)
выбор плазмозамещающих коллоидов	предпочтение гэк 200/0,5 (инфукол, гемохес, рефортан) и гэк 130/0,4 (волювен)	предпочтение- гелофузин, в небольших дозах – гэк 130/0,4 (волювен)	препарат выбора - гелофузин
ингибиторы протеаз	-	трасилол в/в болюсно 200-500 тыс. ед, а затем в виде в/в непрерывной инфузии –до 2.500 тыс. ед/сут
тромбо-концентрат	-	-	1 доза на 10 кг массы тела

кв – коагуляционный вариант, фв – фибринолитический вариант ДВС-синдрома

 

Спикок литературы

1. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. – М: Медицина, 1988. – 529 с.

2. Заболотских И.Б., Синьков С.В., Мануйлов А.М. Протокол диагностики и лечения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания// Вестник интенсивной терапии. – 2004 - №5. – с.201-204.

3. Момот А.П. Патология гемостаза: принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. СПб: Формат; 2006.

4. Синьков С.В., Аверьянова Л.Е. Частота и динамика развития ДВС-синдрома в абдоминальной хирургии// Вестник интенсивной терапии. – 2005. - №5.

5. Asakura H, Ontachi Y, Mizutani T, Kato M, Saito M, Kumabashiri I, Morishita E, Yamazaki M, Aoshima K, Nakao S. An enhanced fibrinolysis prevents the development of multiple organ failure in disseminated intravascular coagulation in spite of much activation of blood coagulation. Cnt Care Med 2001; 29(6):l 164-168.

6. Boylan JF, Klinck JR. Sandier AN, et al. Tranexamic acid reduces blood loss, transfusion requirements, and coagulation factor use primary orthotopic liver transplantation. Anesthesiology 1996; 85:1043-1048.

7. Cines UB. Pollak US. Buck CA, et al: Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders. Blood 1998; 91:3527-3561.

8. de Jonge E, Eevi M, Stoutenbeek CP, van Deventer SJ. Current drug treatment strategies for disseminated intravascular coagulation. Drugs 1998; 55(6):767-77.

9. Dice R.D: Intraoperative Disseninated Intravascular Coagulopathy. Critical Care Nursing Clinics of North America 2000; 12(2):175-179.

10. Gando S, Nanzaki S, Sasaki S, Kemmotsu O. Significant correlations between tissue factor and thrombin markers in trauma and septic patients with disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 1998; 79(6): 111-115.

11. Gando S., Nanzaki S., Kemmotsu O. Disseminated intravascular coagulation and Sustained systemic inflammatory Response Syndrome predict organ dysfunctoin after trauma. Annals of Surgery 1999; 229:121-127.

12. Hardaway RM, Williams CH, Vasquez Y. Disseminated intravascular coagulation in sepsis. Semin Thromb Hemost 2001; 27(6):577-583.

13. Hebert PC, Wells G, Marshall J, Martin C, Tweeddale M, Pagliarello G, Blajchman M. Transfusion requirements in critical care: A pilot study. JAMA 1999; 273:1439-1444.

14. Hirasawa H, Baue AE. Blood purificacion therapy to prevent or treat MOF. In: Baue AE, Faist E, Fry DE (Eds). Multiple Organ Failure. New York: Springer-Verlag; 2000. 501-504.

15. Kalus P, Tooze JA, Talbot S, et al. Aprotinin inhibits fibrinolysis, improves platelet adhesion and reduces blood loss. Eur J Cardiothorac Surg 1994; 8:315-323.

16. Key NS, Slungaard A, Dandelet L, et al. Whole blood tissue factor procoagulant activity is elevated in patients with sickle cell disease. Blood 1998; 91:4216-4223.

17. Kitchens C.S. Disseminated Intravascular Coagulation. In: Kitchens C.S., ed. Consultative Hemostasis and Thrombosis. W.B.: Saunders Company; 2004. 165-178.

18. Levi M., ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med 1999; 8:586-592.

19. Levi MM, Vink R, de Jonge. Management of bleeding disorders by progemostatic therapy. Int J Hematol 2002; 76(Suppl 2):139-144.

20. Mammen EF. The haematological manifestations of sepsis. J Antimicrob Chemother 1998; 41:17-24.

21. Matsuda T. Clinical aspects of DIC--disseminated intravascular coagulation. Pol J Pharmacol 1996; 48(l):73-75.

22. McKay DG. DIC: An Intermediary Mechanism of Disease. New York: Harper-Hoeber; 1965.

23. Menell JS, Cesarman GM, Jacovina AT, et al. Annexin II and bleeding in acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 1999; 340:994-1004.

24. Mold CF, Bach RR, Staskus K, Rick PD. Inductoin of endothelial tissue factor by endotoxin and its precursors. Trhromb Haemost 1993; 70:702-706.

25. Muller-Berghaus G., ten Cate H., Levi M. Disseminated intravascular coagulation. Thromb Hemost 1999; 82 (2):706-712.

26. Osterud B, Bjorklid E. The tissue factor pathway in disseminated intravascular coagulation. Semin Thromb Hemost 2001; 27(6):605-617.

27. Poll T, de Jonge E, Levi M. Regulatory role of cytokines in disseminated intravascular coagulation. Semin Thromb Hemost 2001; 27(6):639-651.

28. Rangel-Frausto MS, Pittet D, Costigan M, et al. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). JAMA 1995; 273:117-123.

29. Ryan J, Brett J, Tijburg P, et al. Tunor necrosis factor-induced endotelial tissue factor is associated with subendothelial matrix vesicles but is not expressed on the apical surface. Blood 1992; 80:966-974.

30. Sakuragawa N, Hasegawa H, Maki N, Nakagawa M, Nakashima M. Clinical evaliacion of low-molecular weight heparin (ER-860) on Disseminated intravascular coagulation (DIC) – a multicenter co-operative double-blind trial in comparison with heparin. Thromb Res 1992; 72:475-500.

31. Taylor F.B., Ton C.H., Hoots W. K. et al. Scientific and Standardization Committee Communications: Towards a Definition. Clinical and Laboratory Criteria, and a Scoring System for Disseminated Intravasciilar Coagulation. Scientific Subcommittee on Disseminated Intravascular Coagulation (DIG) of the International Society on Thrombosis and Haemostasis; 2001.

32. Weiss DJ, Rashid J. The sepsis-coagulant axis: a review. J Vet Intern Med 1998; 12(5):317-324.

33. Wilcox JN, Smith KM, Schwarts SM, Gordon D. Localization of tissue factor in the normal vessel wall and in the atherosclerotic plaque. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86:2839-2843.

34. Woerner EM, Rowe RL. Trousseau's syndrome. Am Fam Phys 1988; 38:195-201.