Показания к применению гепарина

Гепарин используется для профилактики и лечения венозных тромбозов и ТЭЛА. Он также применяется при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, для предотвращения острой реокклюзии после пластики сосудов или стентирования, для предупреждения тромбоза во время операций на сосудах, а в больших дозах - для проведения гемодиализа или экстракорпорального кровообращения. У больных с ДВС-синдромом гепарин может использоваться для уменьшения активации гемостаза.

Гепарин используется для антикоагулянтной терапии при беременности. В данной ситуации он является антикоагулянтом выбора, так как варфарин противопоказан во время беременности из-за его тератогенного действия. Гепарин не проникает через плаценту и не вызывает никакого антикоагулянтного эффекта у плода. Однако, он может увеличить риск возникновения кровотечения в родах, поэтому его введение прекращают незадолго до начала родов или планового оперативного родоразрешения.

Для профилактики тромбоэмболических осложнений гепарин применяется подкожно в дозе 5000 ед. каждые 8-12 часов; у больных с более высоким риском более адекватен 8-часовой режим введения. Для лечения венозной тромбоэмболии гепарин применяется по следующей схеме (уровень доказательств – I): 5000 ед. в\в болюсно с последующей в\в инфузией 1680 ед\час. При нестабильной стенокардии или остром инфаркте миокарда без проведения тромболитической терапии гепарин вводится 5000 ед. в/в болюсно, а затем 32000 ед. за 24 часа инфузионно (уровень доказательств – I). Если при инфаркте миокарда проводится тромболитическая терапия, то гепарин вводится 5000 ед. в/в болюсно, а затем 24000 ед. за 24 часа инфузионно (уровень доказательств – I).

Осложнения гепаринотерапии

Основные осложнения гепаринотерапии представлены в таблице 3.2.

Таблица 3.2. Осложнения гепаринотерапии

Проявления	Возможные механизмы
Кровотечение	Антикоагулянтный эффект
Аллергические реакции	Дегрануляция тучных клеток при контакте с гепарином
Тромбоцитопения	Формирование антител к ф.4 тромбоцитов
Остеопороз	Ингибиция остеобластов
Артериальные тромбозы	Агрегация тромбоцитов
Гипонатриемия	Ингибиция высвобождения альдостерона
Гепарин-резистентность	Повышение уровня 4 фактора тромбоцитов, реагентов острой фазы, снижение уровня антитромбина III

Гепарин-ассоцированные кровотечения. В среднем развиваются у 5% пациентов, получающих терапевтические дозы гепарина. Развитие кровотечений зависит в большей степени от общей суточной дозы, а не от метода введения гепарина. Риск геморрагий увеличивается при одновременном назначении антитромбоцитарных препаратов, тромболитиков и других препаратов, потенцирующих антикоагулянтный эффект гепарина. Риск геморрагических осложнений повышается при почечной недостаточности, пептической язве, открытой раневой поверхности (после операции), пожилом возрасте или сопутствующем гемостатическом дефекте.

Гепарин - индуцированный остеопороз. Уменьшение плотности костной ткани наблюдается у 30% пациентов, получающих гепарин в течение 1 месяца и более. Гепарин приводит к остеопорозу, уменьшая остеогенез и увеличивая резорбцию костей. Вызванный гепарином остеопороз разрешается долго (возможно потому, что гепарин связывается с костной тканью).

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ). Развивается при терапии гепарином у 1-5 % пациентов. I тип ГИТ вызван прямым проагрегационным эффектом гепарина. Характеризуется умеренной тромбоцитопенией (количество тромбоцитов > 100 тыс/мкл) и не требует специфической терапии.

II тип ГИТ развивается спустя 4-14 дней после начала введения гепарина и имеет иммунный патогенез - развитие аутоантител против комплекса фактора 4 тромбоцитов и гепарина. Антитела активируют тромбоциты, систему комплемента, вызывают повреждение эндотелиоцитов с экспозицией тканевого фактора и коллагена, тем самым способствуя развитию тромбозов. Тромбоцитопения в этом случае существенная (часто < 100 тыс/мкл). Необходима немедленная отмена гепарина и продолжение антикоагулянтной терапии рекомбинантным гирудином, данапароидом или фондапарином.

 

Низкомолекулярные гепарины

Наличие клинических проблем при терапии гепарином (непредсказуемые абсорбция и биодоступность при подкожном введении, осложнения) стало причиной разработки и внедрения в практику низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Низкомолекулярные гепарины получают путем химической или ферментативной переработки гепарина с целью уменьшения размера полисахаридных цепей, в результате чего образуются вещества с низкой молекулярной массой (в среднем приблизительно 4000–5000 кДa) (таблица 3.3).

Таблица 3.3. Препараты группы НМГ

Наименование	Метод приготовления	Молекулярная масса (кДа)
Далтепарин (Фрагмин)	Контролируемая азотнокислая деполимеризация
Эноксапарин (Клексан)	Бензилирование с последующим щелочным гидролизом
Надропарин (Фраксипарин)	Фракционирование, оптимизированная азотнокислая деполимеризация
Тинзапарин (Инногеп)	Обработка гепариназой
Ревипарин (Кливарин)	Обработка азотной кислотой
Ардепарин (Нормифло)	Перекисное расщепление

 

Подобно нефракционированному гепарину (НФГ), антикоагулянтный эффект НМГ проявляется через их взаимодействие с антитромбином III. В присутствие НМГ антитромбин III инактивирует фактор Xa, как и нефракционированный гепарин, но меньше способен инактивировать тромбин вследствие более короткой длины полисахарида. Сравнение важных клинических свойств гепарина и НМГ показано в таблице 3.4.

Таблица 3.4. Сравнительная характеристика НМГ и НФГ

	НФГ	НМГ
Молекулярная масса	15-20 тыс. кДа	В среднем 5000 кДа
Биодоступность	30%	100%
Период полураспада	1-2 ч	3-5 ч
Элиминация из организма	Клеточная сатурация	В основном почки
Дозозависимый клиренс	+	-
Способность связываться с эндотелиальными клетками	+	-
Противотромботический эффект обусловлен	В основном антитромбиновой активостью	30% анти-Xа-активность, 70% - через высвобождение ИТФ
Удлинение АЧТВ	выраженное	минимальное
Рикошетные тромбозы	вызывает	не вызывают
Аутоиммунная тромбоцитопения	+	не значительная
Необходимость лабораторного контроля	+	-
Трансплацентарный переход	+	-
Повышение проницаемости сосудистой стенки	+	-
Осложнения применения: геморрагии, аллопеция, остеопороз	+	-

 

Препараты НМГ могут применяться внутривенно, но обычно их вводят подкожно из-за их почти полной абсорбции и очевидного удобства такого пути введения. Кроме того, в отличие от гепарина, НМГ намного меньше связываются с белками плазмы и клетками крови. Следовательно, их концентрация в плазме и эффекты более предсказуемы. Также у НМГ более длительный период полураспада, чем у нефракционированного гепарина. На основании этого, возможно подкожное введение НМГ один – два раза в сутки. НМГ выводятся преимущественно через почки, поэтому у больных с нарушением функции почек необходим контроль уровня анти-Xa активности и коррекция дозы. Больные, страдающие ожирением, также представляют определенные трудности при подборе необходимой дозы.

Частота применения НМГ нарастает, охватывая все больше областей, в которых раньше традиционно использовался НФГ. Проведено множество клинических исследований по применению НМГ с целью профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений. Режимы дозирования препаратов НМГ, одобренных для использования в России, представлены в таблице 3.5.

Таблица 3.5. НМГ: рекомендательные режимы тромбопрофилактики

Общая хирургия - средний риск венозных тромбоэмболий (ВТЭ)
Дальтепарин (фрагмин)	2500 ед п/к за 1-2 ч до операции и 1 раз в день после операции
Эноксипарин (клексан)	20 мг п/к за 1-2 ч до операции и 1 раз в день после операции
Надропарин (фраксипарин)	2850 ед п/к за 2-4 ч до операции и 1 раз в день после операции
Общая хирургия - высокий риск ВТЭ
Дальтепарин (фрагмин)	5000 ед п/к за 8-12 ч до операции и 1 раз в день после операции
Эноксипарин (клексан)	40 мг п/к за 1-2 ч до операции и 1 раз в день после операции
Надропарин (фраксипарин)	2850 ед п/к за 2-4 ч до операции и 1 раз в день после операции
Травматология и ортопедия
Дальтепарин (фрагмин)	5000 ед п/к за 8-12 ч до операции, через 12-24 ч после операции и далее 1 раз в день
Эноксипарин (клексан)	40 мг п/к за 10-12 ч до операции и 1 раз в день после операции
Надропарин (фраксипарин)	54 ед/кг п/к за 12 ч до операции и 1 раз в день после операции

 

Фармакокинетические свойства препаратов НМГ позволяют вводить их подкожно для лечения острого венозного тромбоза и ТЭЛА; клинически были установлены эффективность и безопасность этого способа введения (уровень доказательств – I):

- эноксапарин – 1 мг\кг (100 ед\кг) через 12 часов подкожно;

- надропарин –90 ед\кг через 12 часов подкожно;

- дальтепарин – 100 ед\кг через 12 часов подкожно.

Аналогичные дозы используются при лечении острых коронарных синдромов; клиническими исследованиями получена более высокая эффективность НМГ по сравнению с НФГ у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда.

Основным осложнением при применении НМГ является кровотечение. Выраженное кровотечение встречается приблизительно с той же самой частотой, что и при лечении НФГ в сходных группах пациентов. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения встречается намного реже при лечении НМГ (примерно на 10%-15%), чем при лечении гепарином, однако, из-за наличия перекрестной реактивности к антителам, НМГ не являются оптимальными препаратами для проведения длительной антикоагулянтной терапии у больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. Остеопороз при применении НМГ наблюдается намного реже, чем при использовании НФГ, однако клинических данных относительно этого еще не достаточно.

 

Список литературы

1. Anand S.S., Brimble S., Ginsberg J.S. Management of iliofemoral thrombosis in a pregnant patient with heparin resistance. Arch Intern Med 1997; 157:815-816.

2. Becker R.G., Corrao J.M., Bovill E.G. et al. Intravenous nitroglycerin-induced heparin resistance: a qualitative antithrombin III abnormality. Am Heart J 1990; 119:1254-1261.

3. Bhandari M., Hirsh J., Weitz J. et al. The effects of standard and low molecular weight heparin on hone nodule formation in vitro.Thromb Haemost 1998; 80:413-417.

4. Bjornsson T.O., Wolfram B.S., Kitchell B.B. Heparin kinetics determined by three assay methods. Clin Pharmacol Ther 1982; 31:104-113.

5. Blajchman M.A., Young E., Ofosu F.A. Effects of unfractionated heparin, dermatan sulfate and low molecular weight heparin on vessel wall permeability in rabbits. Ann NY Acad Sci 1989; 556:245-254.

6. Clowes A.W., Karnovsky M.J. Suppression by heparin of smooth muscle cell proliferation in injured arteries. Nature 1977; 265:625-626.

7. Cruickshank M.K., Levine M.N., Hirsh J. et al. A standard heparin nomogram for the management of heparin therapy. Arch Intern Med 1991; 51:333-337.

8. Dahlman T., Lindvall N., Helgren M. Osteopenia in pregnancy during long-term heparin treatment: a radiological study post-partum. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97:221-228.

9. de Swart C.A.M., Nijmeyer B., Roelofs J.M.M. el al. Kinetics of intravenously administered heparin in normal humans. Blood 1982; 60:1251-1258.

10. Doyle D.J., Turpie A.G.C., Hirsh J. el al. Adjusted subcutaneous heparin or continuous intravenous heparin in patients with acute deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med 1987; 107:441-445.

11. Edson J.R., Krivit W., White J.G. Kaolin partial thromboplastin time: high levels of procoagulants producing short clotting times or masking deficiencies of other procoagulants or low concentrations of anticoagulants. J Lab Clin Med 1967; 70:463-470.

12. Eika C. Inhibition of thrombin-induced aggregation of human platelets in heparin. Scand J Hematol 1971; 8:216-222.

13. Fisher A.R., Bailey C.R., Shannon C.N. et al. Heparin resis­tance after aprotinin. Lancet 1992; 340:1230-1231.

14. Francis C.W., Berkowitz S.D. Antitrombotic and thrombolytic agents. In: Kitchens C.S., ed. Consultative Hemostasis and Thrombosis. W.B.: Saunders Company; 2004. 375-393.

15. Ginsberg J.S. Thromboembolism and pregnancy. Thromb Haemost 1999; 82:620-625.

16. Gould M.K., Dembitzer A.D., Sanders G.D. et al. Low-molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis. A cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med 1999; 130:789-700.

17. Hirsh J., Salzman E.W., Murder V.J. Treatment of venous thromboembolism. In: Colman B.W., Hirsh J., Murder V.J. et al. (eds.). Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. Philadelphia, PA: Lippincott; 1994. 1346-1366.

18. Hirsh J., Warkentin Т.Е., Shaughnessy S.G. et al. Heparin and low-molecular-weight heparin. Mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest 2001;119(suppl):64-94.

19. Hull R.D., Raskob G.E., Hirsh J. el al. Continuous intravenous heparin compared with intermittent subcutaneous heparin in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1986; 315:1109-1114.

20. Hull R.D., Raskob G.E., Rosenbloom D. et al. Heparin for five days as compared with ten days in the initial treatment of proximal venous thrombosis. N Engl J Med 1990; 322:1260-1264.

21. Kaplan K.L., Francis C.W. Heparin-induced thrombocytopenia. Blood Rev 1999; 13:1-7.

22. Kelton J.G., Hirsh J. Bleeding associated with antithrombotic therapy. Semin Hematol 1980; 17:259-291.

23. Koopman M.M.W., Prandoni P., Piovella F. et al. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin ad­ministered in the hospital as compared with subcutaneous low-molecular-weight heparin administered at home. N Engl J Med 1996; 334:682-687.

24. Lane D.A. Heparin binding and neutralizing protein. In: Lane D.A., Lindahl U. (eds.). Heparin, chemical and biological properties, clinical applications. London, UK: Edward Arnold; 1989. 363-374.

25. Levine M.N., Hirsh J., Cent M. et al. A randomized trial comparing activated thromboplastin time with heparin assay in patients with acute venous thromboembolism requiring large daily doses of heparin. Arch Intern Med 1994; 154:49-56.

26. Levine M., Gent M., Hirsh J. et al. A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfraction­ated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334:677-681.

27. Levine S.P., Sorenson R.R., Harris M.A. et al. The effect of platelet factor 4 on assays of plasma heparin. Br J Hematol 1984; 57:585-596.

28. Lijnen H.R., Hoylaerts M., Collen D. Heparin binding properties of human histidine-rich glycoprotein: mechanism and role in the neutralisation of heparin in plasma. J Biol Chem 1983; 258:3803-3808.

29. Lindahl U., Backstrom G., Hook M. et al. Structure of the antithrombin-binding site of heparin. Proc Natl Acad Sci USA 1979; 76:3198-3202.

30. Marci C.D., Prager D. A review of the clinical indications for the plasma heparin assay. Am J Clin Pathol 1993; 99:546-550.

31. McLean J. The thromboplastic action of cephalin. Am J Physiol 1916; 41:250-257.

32. Olson J.D., Arkin C.A., Brandt J.T. et al. College of American Pathologists Conference XXXI on Laboratory Monitoring of Anticoagulant Therapy: laboratory monitoring of unfractionated heparin therapy. Arch Pathol Lab Med 1998; 122:782-798.

33. Olsson P., Lagergren H., Ek S. The elimination from plasma of intravenous heparin: an experimental study on dogs and humans. Acta Med Scand 1963; 173:619-630.

34. Pini M., Pattacini C., Quintavalla R. et al. Subcutaneous vs intravenous heparin in the treatment of deep venous throm­bosis: a randomized clinical trial. Thromb Haemost 1990; 64:222-226.

35. Prandoni P., Lensing A.W., Buller H.R. et al. Comparison of subcutaneous low molecular weight heparin with intravenous standard heparin in proximal deep vein thrombosis. Lancet 1992; 339:441-445.

36. Raschke R.A., Reilly B.M., Guidry J.R. et al. The weight-based heparin dosing nomogram compared with a "standard care" no­mogram. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 1993; 119:874-881.

37. Rosenberg R.D., Bauer K.A. The heparin-antithrombin system: a natural anticoagulant mechanism. In: Column R.W., Hirsh J., Marder V.J. et al. (eds.). Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. Philadelphia: JB Lippincott; 1994. 837-860.

38. Shaughnessy S.G., Young E., Deschamps P. el al. The effects of low molecular weight and standard heparin on calcium loss from the fetal rat calvaria. Blood 1995; 86:1368-1373.

39. Visentin G.P., Ford S.E., Scott J.P. et al. Antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia/ thrombosis are specific for platelet factor 4 complexed with heparin or bound to endothelial cells. J Clin Invest 1994; 93:81-88.

40. Warkentin T.E. Heparin-Induced Thrombocytopenia. In: Kitchens C.S., ed. Consultative Hemostasis and Thrombosis. W.B.: Saunders Company; 2004. 355-372.

41. Weitz J.I. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997; 337:688-689.

42. Whitfield L.H., Lele A.S., Levy G. Effect of pregnancy on the relationship between concentration and anticoagulant action of heparin. Clin Pharmacol Ther 1983; 34:23-28.

43. Young E., Prins M.H., Levine M.N. et al. Heparin binding to plasma proteins, an important mechanism for heparin resis­tance. Thromb Haemost 1992; 67:639-643.

44. Young E., Wells P., Holloway S. et al. Ex-vivo and in-vitroevidence that low molecular weight heparins exhibit less binding to plasma proteins than unfractionated heparin. Thromb Haemost 1994; 71:300-304.