Оральные (непрямые) антикоагулянты

 

В 1941 г. группа американского биохимика из Висконсина K. Link выделила из сладкого клевера, подвергшегося силосованию, токсическое вещество, вызвавшее в 20-е годы в Северной Америке и Канаде гибель крупного рогатого скота. Именно дикумарол, вызывая критическое снижение уровня факторов свертывания протромбинового комплекса, явился причиной «болезни сладкого клевера» - смертельного геморрагического диатеза коров. Первоначально дикумарол применялся в качестве крысиного яда «WARFARIN» (от названия фирмы, продававшей его), а в 1947 г. впервые был использован в качестве лекарственного средства для лечения инфаркта миокарда.

Классификация непрямых антикоагулянтов (ОАК)

- Монокумарины (варфарин, синкумар, маркумар).

- Дикумарины (дикумарин, тромексан).

- Индандионы (фенилин, дипаксин).

Наиболее часто используются монокумарины (прежде всего варфарин), так как имеют ряд существенных преимуществ перед остальными ОАК: более раннее начало действия, более предсказуемый эффект и меньшая токсичность.

Механизм действия непрямых антикоагулянтов

Ø Ингибирование в печени четырех витамин К-зависимых факторов свертывания крови – II, VII, IX, X.

Ø Ингибирование двух витамин К-зависимых антикоагулянтов – протеина С и S (нежелательный эффект).

Ø Конечный эффект ОАК: уменьшение образования тромбина и гипокоагуляция.

Клинически значимые изменения в свертывании крови после приема первой дозы ОАК определяются не ранее, чем через 8-12 ч., максимальный эффект проявляется спустя 72-96 ч., а продолжительность действия однократно принятой дозы может составлять от 2 до 5 дней. Имеются существенные различия у разных пациентов в отношении «доза-ответ», что требует индивидуального подбора дозы препаратов. Особенности фармакокинетики непрямых антикоагулянтов представлены в таблице 3.6.

Показания к применению непрямых антикоагулянтов:
(VI согласительная конференция по антитромботической терапии Американской коллегии торакальных врачей, 2000) (уровень доказательств – I)

- профилактика и лечение тромбоэмболий, обусловленных мерцанием предсердий;

- профилактика и лечение тромбоэмболий, обусловленных протезированными клапанами сердца;

- первичная и вторичная профилактика ишемической болезни сердца;

- профилактика и лечение венозного тромбоза и ТЭЛА;

- профилактика рецидива тромбозов;

- предупреждение тромбозов центральных венозных катетеров;

- профилактика тромбозов при антифосфолипидном синдроме.

 

Противопоказания к применению оральных антикоагулянтов:

- недостаточный интеллект, психические заболевания, алкоголизм;

- преклонный возраст, беременность (в особенности I и III триместры);

- трудности контроля антикоагуляционного эффекта;

- умеренная и тяжелая гипертензия;

- аневризма аорты, инфекционный эндокардит, острый перикардит;

- пептическая язва;

- заболевания печени;

- колит, опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ);

- хирургическое повреждение мочевого тракта;

- нарушение функции почек умеренной или тяжелой степени;

- зарегистрированный дефект гемостаза геморрагического характера;

- недавно перенесенная травма и хирургическая операция на головном мозге, спинном мозге, глазах, перенесенный геморрагический инсульт, недавно проведенная биопсия печени или почек (временные противопоказания).

Таблица 3.6. Фармакокинетика непрямых антикоагулянтов

Препараты	Время полужизни, ч.	Время для гипокоагуляции, сут.	Форма выпуска, табл.	Поддерживающая доза, мг
Монокумарины
Варфарин	30-80	3-5	2,5 мг	2,5-10
Маркумар	72-120	8-15	3 мг	0,75-6
Синкумар			2 мг	1-8
Дикумарины
Дикумарин	24-100	2-10	50, 100 мг	25-150
Тромексан	2,5	1-1,5	50, 100 мг	150-1200
Индандионы
Фенилин			30 мг	50-150
Дипаксин			50 мг	50-150