Основные коагулопатии новорожденных

Дефицит витамина К и ДВС-синдром - основные приобретенные нарушения гемостаза у новорожденных. Возникновение внутричерепных и внутрижелудочковых кровоизлияний в этой возрастной группе диктует необходимость различных профилактических вмешательств, однако, контролируемые испытания не были проведены в должном количестве, что не дает возможности давать четкие рекомендации по лечению.

Дефицит витамина К. Уровни витамин К-зависимых белков (фактор II, VII, IX, X) и естественных ингибиторов (протеин С и протеин S) физиологически снижены при рождении, эти белки функционально не активны в отсутствие витамина К. Геморрагическая болезнь новорожденных (или витамин К дефицитное кровотечение (ВКДК)) может быть классифицирована как ранняя (классическая) и поздняя.

Изолированное удлинение ПТВ является самым ранним лабораторным признаком дефицита витамина К, за которым следует удлинение АЧТВ. Диагноз подтверждается нормализацией этих параметров после применения витамина К или исследования специфических факторов свертывания.

Потребность в витамине К у новорожденных составляет примерно 1нг/кг/день. Развитие раннего ВКДК может быть предотвращено назначением разовой дозы витамина К (1мг) перорально или внутримышечно в постнатальном периоде. В большинстве случаев одна инъекционная доза витамина К может также предотвратить развитие позднего ВКДК.

В настоящее время рекомендуется проводить профилактику витамином К всем новорожденным для предотвращения развития ВКДК (уровень доказательств – III). Считается, что введение 1 мг витамина К в/м или перорально при рождении и дополнительно 25 нг/день в последующие 3 месяца детям, находящимся на естественном вскармливании, приводит к минимизации риска возникновения ВКДК (уровень доказательств – III). Альтернативой может быть использование 2 мг витамина К перорально при рождении и затем 1 мг еженедельно в течение 3-х месяцев у новорожденных, находящихся на естественном вскармливании (уровень доказательств – III).

Всем младенцам с подозрением на ВКДК должна быть срочно проведена заместительная терапия витамином К: на практике обычно применяют 1 мг витамина, что приводит к исчезновению симптомов в течение нескольких часов (уровень доказательств – IV). Внутривенное введение витамина К может привести к анафилактическим реакциям, поэтому нужно вводить его медленно; если нельзя обеспечить венозный доступ, витамин можно вводить подкожно и внутримышечно, однако, эти пути введения препарата недопустимы при наличии коагулопатии (уровень доказательств – IV).

Детям, у которых развивается кровотечение, необходимо параллельно с витамином К вводить СЗП в дозе 10-15 мл/кг (уровень доказательств – IV). СЗП увеличит уровень связывания витамина К. При возникновении угрожающих жизни кровотечений или внутричерепных кровотечений целесообразно также применение протромбинового комплексного концентрата для нормализации уровня факторов коагуляции.

 

ДВС-синдром. ДВС всегда является вторичной патологией (осложнением) других заболеваний. Основные причины ДВС-синдрома у новорожденных представлены в таблице 8.6.

Вероятность развития ДВС у новорожденных высока, особенно у недоношенных. Спектр клинических симптомов ДВС варьирует от бессимптомно текущего компенсированного ДВС до молниеносного ДВС, характеризующегося кровотечением и тромбозами. Ситуация может осложниться внутрилегочным кровотечением и кровоизлиянием в желудочки мозга у недоношенных новорожденных с тромбоцитопенией и некомпенсированной коагулопатией.

Таблица 8.6. Основные причины развития ДВС-синдрома у новорожденных

Заболевания плода и новорожденного	Заболевания матери и осложнения в родах
- гипоксия, ацидоз, дыхательная асфиксия; - любые инфекции, некротический энтероколит; - аспирация мекония, амниотической жидкости; - ишемия мозга, гипотермия; - гемолиз, синдром Казабаха-Меррита; - новообразования; - гомозиготные дефициты белков С и S.	- смерть одного ребенка из двойни; - отслойка плаценты; - эклампсия и преэклампсия.

 

Наиболее важным аспектом в борьбе с ДВС являются действия, направленные на ликвидацию основных звеньев его патогенеза. Необходимо провести коррекцию ацидоза, наладить адекватную перфузию и оксигенацию тканей. Кроме этих мер, не существует каких-либо достоверных рекомендаций по лечению (все существующие рекомендации имеют IV уровень доказательств).

Переливание компонентов крови показано для лечения клинического кровотечения у младенцев с лабораторно подтвержденным ДВС. СЗП (вводится в дозе 10-15 мл/кг) содержит прокоагулянты, естественные ингибиторы коагуляции, антитромбин III, протеин С и протеин S. Криопреципитат (вводится в дозе 10 мл/кг) содержит более высокую концентрацию ф. VIII и фибриногена на единицу объема, чем СЗП и особенно показан при гипофибриногенемии. Концентраты тромбоцитов (вводятся в дозе 10-15 мл/кг) используются для поддержания уровня тромбоцитов выше 50 тыс/мкл. Специальные детские пакеты содержат 60 мл концентрата и поэтому являются наиболее идеальными для использования у новорожденных; при отсутствии таких пакетов допускается использование пакетов для взрослых.

При тромботическом варианте ДВС показано назначение гепарина, однако, отсутствие в настоящее время каких-либо масштабных клинических исследований не позволяет рекомендовать для рутинного применения у новорожденных гепарин, антитромбин III или протеин С при ДВС-синдроме.

Внутрижелудочковые/внутричерепные кровоизлияния. Внутричерепные кровоизлияния встречаются у 15-20% недоношенных детей сроком менее 32 недель гестации. Их этиология мультифакторна, при этом, изменения мозгового кровотока, хрупкость и неразвитость сосудов, ишемия эндотелия являются более важными причинами, нежели нарушения гемостаза.

Для снижения частоты внутричерепного кровоизлияния используются различные терапевтические методики, прежде всего, меры, направленные на коррекцию гемостаза. Не доказано достоверное снижение частоты внутричерепных кровоизлияний при профилактическом использовании СЗП и тромбомассы у детей группы риска, поэтому эти компоненты крови не должны рутинно назначаться таким пациентам (уровень доказательств – I). Однако существует общая практика в переливании тромбоцитов при их снижении ниже 30 тыс/мкл у доношенных новорожденных и ниже 50 тыс/мкл у недоношенных.

 

Наследственные дефициты прокоагулянтов. Большинство кровотечений у новорожденных происходит из-за приобретенных нарушений гемостаза. Однако наследственные нарушения могут проявиться в неонатальном периоде даже при отсутствии характерного семейного анамнеза.

Гемофилии – наиболее частые врожденные патологии свертывающей системы. Кровотечения при гемофилии могут проявляться длительными подкравливаниями и формированием обширных гематом в местах венепункций или в/м введений витамина К. Значительные кровоизлияния могут встречаться после обрезания крайней плоти. Пупочные кровотечения редко связаны с гемофилией и обычно наблюдаются при тяжелой гипофибриногенемии или гомозиготных дефицитах фактора XIII. Внутричерепные кровотечения редко встречаются при гемофилии, значительно чаще причиной их тяжелого течения и даже летального исхода бывают выраженный дефицит VII, X, XIII факторов.

При наличии клинически значимого, продолжающегося кровотечения и подозрении на врожденный дефицит какого-либо фактора возможно применение СЗП (10-15 мл/кг) до получения результатов обследования (уровень доказательств – IV). Концентраты рекомбинантных факторов VIII и IX имеют низкий риск передачи вирусной инфекции, поэтому именно их в первую очередь необходимо использовать у новорожденных с гемофилиями А или В (уровень доказательств – III)

 

Тромбозы у новорожденных

Среди всех детей именно у новорожденных наиболее часто встречаются тромботические события. Это касается, прежде всего, недоношенных и больных доношенных младенцев. Основной фактор риска развития тромбоза у новорожденных – наличие центрального венозного катетера; тромбированию подвергаются, прежде всего, сосуды, в которых установлены катетеры. Другие факторы риска развития тромбоза у новорожденных – асфиксия, септицемия, дегидратация, пороки сердца, наличие у матери диабета. Спонтанные, катетер-несвязанные тромбозы редки в неонатальном периоде и наиболее часто случаются в бассейне почечных вен, еще реже наблюдаются тромбозы нижней полой вены.

Диагностика тромбозов. Учитывая повышенный риск осложнений антикоагулянтной и тромболитической терапии у новорожденных, перед началом терапии тромбоз должен быть подтвержден объективными методами диагностики. Доплеровское УЗ-исследование - наиболее часто используемый метод диагностики, который отличается доступностью, неинвазивностью и дает ценную диагностическую информацию. Однако, оно, в отличие от контрастной ангиографии, не может с полной уверенностью исключить тромбообразование в специфических участках, типа аорты, правого предсердия и нижней полой вены. Именно поэтому, Британское общество по гемостазу в неонаталогии называют контрастную ангиографию «золотым стандартом» диагностики тромботической окклюзии сосудов, особенно когда планируется тромболитическая терапия или хирургическое вмешательство (уровень доказательств – III). Компьютерная томография и ядерно-магнитный резонанс применяются для диагностики тромбоза сосудов головного мозга.

Лечение тромбозов у новорожденных. Многие вопросы терапии тромбозов у новорожденных остаются спорными, остро чувствуется потребность в большом многоцентровом исследовании, на данных которого будут базироваться новые рекомендации. Варианты терапии включают в себя тактику активного выжидания, антикоагулянтную терапию НФГ или НМГ, тромболитическую терапию и хирургическое лечение. Варфарин не показан в неонатальном периоде из-за трудностей лабораторного мониторирования его терапевтического диапазона.

При бессимптомных тромбозах, к которым относятся большинство небольших катетер-ассоцированных тромбозов, следует признать наиболее адекватной тактику активного выжидания (уровень доказательств –IV). Если тромбообразование связано с катетером, то его рекомендуется удалить.

Антикоагулянтная терапия. При наличии обширного, клинически значимого тромбоза, особенно когда есть признаки дисфункции органа или конечности, необходимо решить вопрос о проведении антикоагулянтной терапии. НФГ остается наиболее популярным антикоагулянтом, хотя в последнее время все чаще у новорожденных используют НМГ.

Применение гепарина в неонатальном периоде затруднено в связи с физиологической незрелостью системы гемостаза, пониженным уровнем антитромбина III, приводящим к относительной толерантности к гепарину. Режим дозировки НФГ у новорожденных следующий (уровень доказательств – II): сначала вводится нагрузочная доза 75 ед/кг, а затем осуществляется длительная инфузия препарата в дозе 28 ед/кг/час.

Дозировки НМГ у новорожденных выше по сравнению с взрослыми, так, например, рекомендованная доза эноксапарина составляет 1,5 мг/кг (уровень доказательств – II).

Оптимальная продолжительность антикоагулянтной терапии остается неопределенной, обычно используется кратковременная (10-14 дней) терапия с радиологическим контролем в начале и в конце лечения. Если есть признаки нового или продолжающегося тромбоза, то необходимо возобновить терапию гепарином.

Тромболитическая терапия. Тромболитическая терапия проводится в тех случаях, когда имеется обширный тромбоз с угрозой жизнеспособности конечности или органа. Она не должна назначаться в течение 10 дней после хирургического вмешательства или эпизода кровотечения. Режимы тромболитической терапии у новорожденных представлены в таблице 8.7 (уровень доказательств – II).

 

Таблица 8.7. Режимы тромболитической терапии у новорожденных

Препарат	Нагрузочная доза	Длительная инфузия	Продолжит. лечения
урокиназа	4400 ед/кг	4400 ед/кг/час	6-12 часов
альтеплаза	нет	0,1-0,6 мг/кг/час	6 часов

 

Как и при использовании гепарина, ответ на введение тромболитиков у новорожденных значительно отличается от такового у старших детей, что можно связать с физиологически сниженным уровнем плазминогена. Нет лабораторных критериев успешности тромболитической терапии, поэтому ее эффективность оценивается по динамике клинических симптомов и результатам радиологических исследований. Отсутствие лизиса может указать на потребность в пополнении запаса плазминогена путем трансфузии СЗП.

Чтобы уменьшить риск кровотечения при проведении тромболитической терапии у новорожденных необходимо поддерживать уровень фибриногена >1 г/л и тромбоцитов >50 тыс/мкл путем трансфузии криопреципитата и тромбоконцентрата, соответственно (уровень доказательств – IV). Использование гепарина во время или после завершения тромболитической терапии спорно, однако, если все же решено его назначить, то доза должна быть не больше 20 ед/кг/час.

Профилактическое применение антикоагулянтов. Гепаринопрофилактика рекомендуется в следующих ситуациях:

- наличие катетера в пупочной артерии - непрерывная инфузия низких доз гепарина (3-5 ед/час) (уровень доказательств – II);

- профилактика тромботических осложнений при зондировании сердца - болюсное введение гепарина (100-150 ед/кг) непосредственно после введения катетера в бедренную артерию, второй болюс может потребоваться при длительных процедурах (уровень доказательств – 4).

 

Список литературы

1. Andrew M., Paes B., Milner R. et al. Development of the coagulation system in the full-term intant. Blood 1987; 70:165-172.

2. Cornelissen M., Kries R., Loughnan P., Schubiger G. Prevention of vitamin K deficiency bleeding: efficacy of different multiple oral dose schedules of vitamin K. European Journal of Paediatrics 1997; 156:126-130.

3. Freed M.D., Keane J.F., Rosenthal A. The use of heparinization to prevent arterial thrombosis after percutaneous cardiac catheterization in children. Circulation 1974; 50:565-569.

4. Girolami A., Marco L., Dal B. et al. Rarer quantitative and qualitative abnormalities of coagulation. Clinics in Haematology 1985; 14:385-411.

5. Guideline. The investigation and management of neonatal haemostasis and thrombosis. British Journal of Haematology 2002; 119:295-309.

6. Hansen K.N., Ebbesen F. Neonatal vitamin K prophylaxis in Denmark: three years experience with oral administration during the first three months of life compared with one oral administration at birth. Acta Paediatrica 1996; 85:1137-1139.

7. Leaker M., Massicotte P., Brooker L.A., Andrew M. Thrombolitic therapy in pediatric patients: a comprehensive review of the literature. Thrombosis and Haemostasis 1996; 76:132-134.

8. Massicotte P., Adams M., Marzinotto V. et al. Low molecular weight heparin in pediatric patients with thrombotic disease: a dose finding study. Journal of Pediatrics 1996; 128:313-318.

9. McNinch A.W., Tripp J.H. Haemorrhagic disease of the newborn in the British Isles: two year prospective study. British Medical Journal 1991; 303:1105-1109.

10. Northern Neonatal Nursing Initiative (NNNI) Trial Group. A randomized trial comparing the effect of prophylactic intravenous fresh frozen plazma, gelatin or glucose on early mortality and morbidity in preterm babies. European Journal of Pediatrics 1996; 155:580-588.

11. Oh W., Fanaroff A.A., Verter J. et al. Neonatal mortality and morbidity in very low brith weight infants: a seven year trend analysis of the Neonatal Network Data. Paediatric Research 1996; 39:235.

12. Schmidt B., Buchanan M., Ofosu F. et al. Antithrombotic properties of heparin in a neonatal piglet model of thrombin induced thrombosis. Thrombosis and Haemostasis 1988; 60:289-292.

13. Smith O.P., White B., Vaughan D. Use of protein C concentrate, heparin and haemodiafiltration in meningococcus-induced purpura fulminans. Lancet 1997; 35:1590-1593.

14. Sutor A.H., Kries R., Cornelissen E.A.M. et al. Vitamin K deficiency bleeding in infancy. Thrombosis and Haemostasis 1999; 81:456-461.

15. Vailas G.N., Brouillette R.T., Scott J.P. et al. Neonatal aortic thrombosis: recent experience. Journal of Paediatrics 1986; 10:101-108.