Принципы подбора доз непрямых антикоагулянтов

Начальная доза варфарина обычно составляет 5–10 мг. Более низкие дозы должны использоваться у пожилых, истощенных больных и у больных с повышенным риском возникновения кровотечения, а более высокие дозы - у молодых и тучных пациентов.

В течение периода подбора терапевтической дозы ОАК рекомендуется ежедневное определение МНО. Доза считается подобранной при получении МНО в «терапевтическом интервале» (2,0-3,0) в течение двух дней подряд. Дальнейший алгоритм контроля МНО: первое определение МНО – через 5-10 дней, второе – через 2 недели, третье – через 3 недели, четвертое и все последующие – через 4 недели. Терапевтическая доза ОАК должна быть достигнута не менее, чем за 24 часа до отмены гепарина. При определении МНО на фоне гепаринотерапии предварительно необходимо нейтрализовать гепарин протамином, что позволит произвести адекватные измерения. В таблице 3.7 приведен алгоритм коррекции стартовой дозы варфарина при определенных значениях МНО, а в таблице 3.8 – значения терапевтического диапазона применения ОАК при различной патологии.

 

Таблица 3.7. Алгоритм стартового лечения ОАК (варфарином)

Дни	МНО (в 9-11часов)	Доза варфарина, мг/сут (прием в 17-19 часов)
1-й		5,0
2-й	Меньше 1,5	5,0
1,5 - 1,9	2,5
2,0 - 2,5	1,0–2,5
Больше 2,5
3-й	Меньше 1,5	7,5-10,0
1,5 - 1,9	5,0-10,0
2,0 - 2,5	2,5-5,0
Больше 2,5
4-й	Меньше 1,5	10,0
1,5 - 1,9	5,0-7,5
2,0 - 2,5	0-5,0
Больше 2,5
5-й	Меньше 1,5	10,0
1,5 - 1,9	7,5-10,0
2,0 - 2,5	0-5,0
Больше 2,5
6-й	Меньше 1,5	7,5-12,5
1,5 - 1,9	5,0-10,0
2,0 - 2,5	0-7,5
Больше 2,5

Таблица 3.8. Критерии диагностического мониторинга при использовании ОАК

Показания	МНО
Венозный тромбоз	2,0-3,0
Артериальный тромбоз	2,0-3,0
Механические протезы клапанов сердца	2,5-3,5
Инфаркт миокарда (для профилактики рецидива)	2,5-3,5
Рецидивирующая системная эмболия	2,5-3,5

Факторы, влияющие на терапевтическую активность ОАК:

- препараты, изменяющие фармакокинетику или фармакодинамику ОАК (таблица 3.9);

- сопутствующие заболевания;

- диета (количество получаемого витамина К, прием алкоголя)*;

- физиологические факторы (связывание ОАК в кишечнике холестирамином, генетическая резистентность к ОАК и др.), которые нарушают синтез или метаболизм витамин К-зависимых факторов свертывания крови;

- возраст пациента, невнимательное выполнение терапевтического плана.

* - Больным надо рекомендовать поддерживать постоянную диету, особенно по отношению к продуктам с высоким содержанием витамина K (в первую очередь - зеленые овощи), а также не принимать пищевые добавки, содержащие витамин K.

Таблица 3.9. Препараты, влияющие на действие ОАК

Препараты, потенцирующие действие ОАК	Препараты, ингибирующие действие ОАК
Анаболитические стероиды	Антациды
Налидиксоновая кислота	Антигистаминные препараты
Тиреоидные гормоны	Барбитураты
Сульфаниламиды	Галоперидол
Амиодарон	Гризеофульвин
Аспирин, тиклопидин	Оральные контрацептивы
Циметидин, ранитидин	Холестирамин
Омепразол	Циклоспорин
Стрептокиназа, урокиназа
Хинидин

 

Продолжительность антикоагулянтной терапии ОАК (уровень доказательств – I)

Ø Первый эпизод идиопатической венозной тромбоэмболии или венозная тромбоэмболия с наличием устранимых факторов риска – 3-6 месяцев.

Ø Первый эпизод венозной тромбоэмболии с сохраняющимися факторами риска – до устранения факторов риска.

Ø Повторный эпизод идиопатической венозной тромбоэмболии или первичный эпизод тромбоэмболии у пациента с тромбофилией – не менее 12 месяцев.

Ø Больные с фибрилляцией предсердий, протезированными клапанами сердца, ревматическим заболеванием сердца, артериальным трансплантантом и тромбофилией - пожизненный прием препаратов.

Отмена варфарина при оперативных вмешательствах (уровень доказательств – I)

Ведение больных, которым проводится антикоагулянтная терапия ОАК и которым необходимо проведение инвазивных процедур – достаточно сложная задача. Решение необходимо принимать исходя из балансирования между риском возникновения тромбоэмболии и кровотечения. Тактика лечения состоит в том, чтобы снизить гипокоагуляцию и, таким образом, уменьшить риск возникновения кровотечения во время и после операции, но не допустить, при этом, развития тромбоэмболии. Большинство операций у больных, получающих варфарин, может быть выполнено при МНО около 1,5, хотя исследований, изучавших приемлемый уровень МНО, еще не проводилось. В первые месяцы после воникновения тромбоза желательно (если это возможно) отложить операции или инвазивные процедуры, связанные с высоким риском развития кровотечения.

Низкий риск рецидива тромбоза: варфарин отменяется за 4 - 5 дней до операции. Контроль МНО за 1 день до операции, операцию можно проводить при МНО ниже 1,5. В послеоперационном периоде можно немедленно возобновить прием варфарина.

Умеренный риск рецидива тромбоза: варфарин отменяется за 4 - 5 дней до операции. Контроль МНО за 1 день до операции, операцию можно проводить, если МНО ниже 1,5. Начать введение нефракционированного гепарина или НМГ в профилактических дозах перед операцией и продолжить в послеоперационном периоде, пока не наступит терапевтический эффект от приема варфарина, возобновленного после операции.

Высокий риск рецидива тромбоза: необходимо поддержание эффективной гипокоагуляции. Прием варфарина должен быть прекращен за 4 - 5 дней до операции. При МНО ниже 2,0 - начать введение НФГ или НМГ в терапевтических дозах внутривенно или подкожно. Последнее введение НФГ перед операцией - за 6 часов, НМГ - за 24 часа до операции. После операции необходимо возобновить введение НФГ или НМГ в терапевтических дозах и одновременно с этим - начать прием варфарина. Прекратить введение гепарина при достижении терапевтического уровня МНО.

Осложнения применения ОАК

Самое серьезное и частое осложнение при приеме пероральных антикоагулянтов – возникновение кровотечения, что связано с индивидуальными особенностями больных, степенью гипокоагуляции и длительностью лечения. К факторам риска возникновения геморрагических осложнений относятся: возраст, травма или оперативное вмешательство на фоне приема ОАК, наличие желудочно-кишечных кровотечений в анамнезе, почечная недостаточность, артериальная гипертензия и цереброваскулярные заболевания. Самый важный показатель риска возникновения геморрагических осложнений – увеличение МНО выше 4.0. Частота возникновения кровотечения при 3-месячном курсе антикоагулянтной терапии ОАК составляет в среднем 3-5%.

Варфариновый некроз кожи – редкое осложнение применения варфарина, которое, чаще всего, встречается на ранних этапах лечения. Типичные начальные жалобы – жжение и покалывание в местах поражения, которыми чаще всего являются грудь, ягодицы, бедро и другие участки тела с выраженной подкожной жировой клетчаткой. Развивается болезненный геморрагический инфаркт всех слоев кожи, который заживает медленно и часто требует трансплантации кожи. Гистологически обнаруживают тромбоз кожных и подкожных вен, что, вероятнее всего, является следствием непропорционально быстрого сокращения уровня протеинов С и S.

Приема пероральных антикоагулянтов надо избегать во время беременности, потому что варфарин проникает через плаценту и его воздействие в первый триместр беременности, когда происходит органогенез, может привести к эмбриопатии со значительными пороками развития костей черепа. Прием ОАК на поздних сроках беременности увеличивает риск развития геморрагических осложнений. ОАК можно принимать во втором триместре беременности, но обычно предпочитают использовать гепарин или НМГ.

Тактика лечения при возникновении избыточной антикоагуляции, вызванной приемом ОАК (уровень доказательств – I).

– МНО 3-6: пропустить 1 прием препарата, снизить его дозу;

– МНО 6-10: назначить витамин К 1-2 мг per os или подкожно, контроль МНО через 12-24 часа, возобновление терапии при терапевтических значениях МНО;

– МНО более 10: назначить витамин К 2-4 мг per os или подкожно, контроль МНО через 12-24 часа, возобновление терапии при терапевтических значениях МНО;

– кровотечение на фоне высокого значения МНО: ввести в/в 5-10 мг витамина к, использовать в/в инфузию концентрата факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы (15 мл/кг).

Список литературы

1. Лечение оральными антикоагулянтами. Рекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени А.А. Шмидта- Б.А. Кудряшова. – М., 2003. – 28 с.

2. Buller H.R., Agnelli G., Hull R.D. et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004; 126: 401-428.

3. Crowther MA. Donovan D, Harrisons L, et al. Low-dose oral vitamin К reliably reverses over-anticoagulation due to warfarin. Thromb Haemost 1998; 79: 1116-1118.

4. Fihn SD, Callahan CM, Martin DC. et al. The risk for and severity of bleeding complications in elderly patients treated with warfarin. Ann Intern Med 1996; 124: 970-979.

5. Francis C.W., Berkowitz S.D. Antitrombotic and thrombolytic agents. In: Kitchens C.S., ed. Consultative Hemostasis and Thrombosis. W.B.: Saunders Company; 2004. 375-393.

6. Freedman M.D. Oral anticoagulants: pharmacodynamics, clinical in-dications and adverse effects. J. Clin. Pharmacol. 1992; 32: 196-209.

7. Ginsberg, JS. Greer I, Hirsh J. Use of antithrornbotic agents during pregnancy. Chest 2001; 119(suppl): 1225-1315.

8. Guidelines or Antithrombotic Therapy for Prevention and Treatment of Thrombosis. The Sixth (2000) ACCP. Chest 2001; 119: 1-370.

9. Harrison L, Johnson M. Massicotte MP, et al. Comparison of 5-mg and 10-mg loading doses in initiation of warfarin therapy. Ann Tntern Med 1997; 126: 133-136.

10. Hirsh J, Dalen JE, Anderson DR. et al. Oral anticoagulants. Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeu­tic range. Chest 2001; 119(suppl): 85-215.

11. Hirsh J, Fuster V. Guide to anticoagulant therapy. Part 2: Oral anticoagulants. AHA Medical/ Scientific Statemenl Special Re­port. Circulation 1994; 89: 1469-1480.

12. Kearon C, Hirsh J. Management of anticoagulation before and after elective surgery. N Engl J Med 1997; 336: 1506-1511.

13. Landefeld CS, McGuire E III, Rosenblatt MW. Risk for bleeding in patients starting anticoagulants. Am J Med 1990; 89: 569-578.

14. Levine MN, Raskob G, Landefeld CS, et al. Hemorrhagic compli­cations of anticoagulant treatment. Chest 2001; 119(suppl): 1085-1215.

15. Shetty HGM, Backhouse G, Bentley DP, et al. Effective reversal of warfarin-induced excessive anticoagulation with low dose vita­min K,. Thromb Haemost 1992; 67: 13-15.

16. Wells PS, Holbrook AM, Crowther NR, et al. Interactions of warfarin with drugs and food. Ann Intern Med 1994; 121: 676-683.