Синтетические антифибринолитические препараты – аналоги лизина

К синтетическим аналогам лизина относятся транексаминовая (ТЭКА) и ε-аминокапроновая (Э-АКК) кислота. Механизм их действия заключается в стабилизации сгустка посредством быстрого угнетения фибринолиза, обусловленного конкуренцией за лизин-связывающие участки плазмина и плазминогена.

Эти препараты применяются в медицине на протяжении более 30 лет. ТЭКА была разработана через несколько лет после Э-АКК и отличается более выраженной способностью ингибировать фибринолиз при менее выраженном побочном действии на пищеварительную систему. Хотя ТЭКА и Э-АКК считаются эквивалентными препаратами, не разработано оптимальных режимов их дозировки для большинства клинических ситуаций.

Показания к применению

Синтетические аналоги лизина эффективны и, безусловно, показаны при редких наследственных состояниях, связанных с чрезмерным фибринолизом, таких как врожденный дефицит α-₂ антиплазмина. ТЭКА и Э-АКК часто используются для уменьшения кровотечения при различных апластических и иммунно- опосредованных тромбоцитопениях. В этих случаях эффективность препаратов не столь очевидна и обусловлена, по-видимому, стабилизацией сгустков фибрина. Получены положительные результаты в рандомизированных исследованиях применения аналогов лизина при желудочно-кишечных кровотечениях и меноррагиях (уровень доказательств – III).

В последнее время ТЭКА и Э-ААК все чаще применяются при приобретенных коагулопатиях, проявляющимися чрезмерным системным фибринолизом, особенно в кардиохирургии. Использование данных препаратов в кардиохирургической практике позволяет снизить интраоперационную кровопотерю (уровень доказательств – I), но все-же они считаются в условиях кардиохирургии менее эффективными по сравнению с апротинином.

Аналоги лизина эффективны при местном применении в областях с чрезмерным локальным фибринолизом, таких как полость рта и полость матки. При этом, хорошая эффективность сочетается с меньшим побочным воздействием по сравнению с системным применением.

Способ применения

ТЭКА и Э-АКК могут назначаться перорально, внутривенно или местно. Оба препарата хорошо абсорбируются при пероральном введении, распределяются по всему организму и выводятся почками практически в неизмененном виде. Период полувыведения обоих средств у пациентов с нормальной почечной функцией составляет приблизительно 1-2 часа. При почечной недостаточности доза препаратов должна быть уменьшена.

Обычная суточная доза Э-АКК для перорального применения составляет от 10 до 24 г., она распределяется по 2-4 г каждые 3-4 часа. ТЭКА назначается по 1 г каждые 6-8 часов.

Осложнения

Более широкое использование синтетических антифибринолитических препаратов сдерживается риском развития на их фоне тромбоэмболических осложнений. Статистически, применение ТЭКА и Э-АКК не вызывает увеличения частоты тромбозов в большинстве случаев, кроме состояния гиперкоагуляции с компенсаторным гиперфибринолизом. В данной ситуации аналоги лизина будут противопоказаны.

Частыми побочными эффектами аналогов лизина являются симптомы со стороны ЖКТ, такие как тошнота, схваткообразные боли в животе и диарея. Чаще эти симптомы наблюдаются при использовании ТЭКА, чем Э-АКК. Среди побочных эффектов Э-АКК описан мионекроз, который, возможно, является следствием угнетения синтеза карнитина и наблюдается, хотя и редко, после длительного (свыше 4 недель) приема Э-АКК. При приеме ТЭКА мионекроз никогда не наблюдался.

При использовании антифибринолитиков для лечения гематурии может наблюдаться высокая обструкция мочевыводящих путей вследствие формирования сгустков, что является результатом угнетения урокиназы.

Апротинин

Открыт независимо друг от друга Krant H. и соавт. в 1930 г. как инактиватор калликреина и Kunitz и Northrop в 1936 г., описавшими его в качестве ингибитора трипсина. Для лечебных целей получают из легких крупного рогатого скота. Инактивирует компоненты пяти протеолитических систем крови: калликреин-кининовой, коагуляции, фибринолиза, комплемента, ангиотензин-рениновой. Ингибирует также активность клеток крови: тромбоцитов, нейтрофилов, макрофагов. Основной - антифибринолитический - эффект апротинина обусловлен не только ингибированием плазмина, но и угнетением активаторов плазминогена – калликреина и тканевого активатора плазминогена.

Антикоагуляционное действие апротинина проявляется при очень высоких концентрациях (10³ М для трасилола). Для достижения такой концентрации больному массой 70 кг необходимо ввести 100000000 ед трасилола. Однако, при нарушении механизмов экскреции и детоксикации возможно сильное влияние апротинина на коагуляцию крови в значительно меньших концентрациях.

Противовоспалительный эффект апротинина обусловлен его способностью ингибировать нейтрофилы, макрофаги, кинины. Тем самым, снижается выделение в кровоток цитокинов, протеаз и свободных радикалов кислорода. Есть данные, что апротинин уменьшает реперфузионное повреждение тканей, снижает вероятность развития острого повреждения легких.

В настоящее время выпускается несколько коммерческих препаратов апротинина: Трасилол («Bayer», Германия), Контрикал («AWD», Германия), Гордокс («Гедеон-Рихтер», Венгрия), Ингитрил (Россия). Необходимо помнить, что тестируются они в разных единицах:

– трасилол, гордокс - в антикалликреиновых единицах (КИЕ)

– контрикал - в антитрипсиновых единицах (АТрЕ)

– ингитрил - в антитрипсиновых единицах, определяемых по гидролизу гемоглобина (АТрЕгем.)

Эквивалентное соотношение доз препаратов апротинина: 500000 КИЕ трасилола (1 флакон) = 500000 КИЕ гордокса (5 ампул) = 100000 АТрЕ контрикала (10 ампул) = 500 АТрЕ гем. ингитрила (около 33 ампул).

Фармакокинетической особенностью препаратов апротинина является короткий период полураспада - 0,7 ч. Из-за быстрого снижения концентрации препаратов в плазме после внутривенного введения возникает необходимость в их постоянной инфузии.

Показания к применению

Многочисленными исследованиями было показано, что апротинин на 33-67% снижает кровопотерю, на 42-88% - потребность в гемотрансфузиях во время и после торакальных и кардиохирургических операций (уровень доказательств – I). Аналогичный эффект получен при использовании апротинина во время ортотопических трансплантаций печени, когда кровотечение может быть обусловлено чрезмерной активацией фибринолиза (уровень доказательств – I). Апротинин эффективен также для снижения кровопотери у хирургических пациентов, получающих аспирин (уровень доказательств – II). Местное распыление апротинина в области операционной раны не уступает по эффективности системному введению препарата, но более безопасно (уровень доказательств – II).

Анализ фармакологических препаратов, разработанных для уменьшения кровопотери в кардиохирургии, показал, что и апротинин и синтетические аналоги лизина уменьшали потребность в гемотрансфузии, но только апротинин был единственным средством, с которым было связано снижение летальности (уровень доказательств – I). Указывается, что апротинин более дорогой, но и более эффективный препарат по сравнению с синтетическими антифибринолитическими средствами.

Неоднозначно мнение относительно использования апротинина при ДВС-синдроме. Есть мнение, что апротинин нарушает компенсаторный фибринолитический ответ, предохраняющий от развития полиорганной недостаточности при ДВС-синдроме (уровень доказательств – III). С другой стороны, он рекомендуется к использованию при превалировании активации профибринолитических факторов в механизме инициирования ДВС-синдрома (уровень доказательств – III). Согласно рекомендациям З.С. Баркагана (1990), доза контрикала при коагулопатии потребления ДВС-синдрома должна составлять 300000-500000 ед/сутки внутривенно капельно.

Методические рекомендации по использованию апротинина в кардиохирургии

Интраоперационное пролонгированное введение трасилола является эффективной мерой снижения периоперационной кровопотери у кардиохирургических больных. Трасилол в дозе 6 млн. КИЕ целесообразно использовать у больных с повышенным риском оперативного вмешательства (повторные или сочетанные операции, наличие тяжелой сопутствующей патологии, операции при септическом эндокардите). Трасилол в дозе 2 млн. КИЕ эффективен при прогнозировании умеренного риска периоперационной кровопотери.

Схема введения дозы 6 млн КИЕ трасилола: 2 млн КИЕ инфузируется в течение первых 30 мин после вводного наркоза; в первичный объем заполнения аппарата искусственного кровообращения добавляется 2 млн КИЕ трасилола; поддерживающая доза - 500 КИЕ/ч в течение всей операции, включая время искусственного кровообращения.

Схема введения дозы 2 млн КИЕ трасилола: 600000 КИЕ инфузируется в течение первых 30 мин после вводного наркоза; в первичный объем заполнения аппарата искусственного кровообращения добавляется 600000 КИЕ трасилола; поддерживающая доза - 150000 КИЕ/ч в течении всей операции, включая время искусственного кровообращения.

Осложнения

Основное осложнение применения апротинина - опасность микротромбообразования в системе почечного и коронарного кровообращения в том случае, если он используется на фоне гиперкоагуляции с компенсаторным фибринолизом (уровень доказательств – III). Токсичность апротинина проявляется анафилаксией, которая встречается приблизительно в 0,5% случаев первичного и в 9% случаев повторного применения препарата.

Список литературы

1. Баркаган З.С. Лечение синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром, тромбогеморрагический синдром). В книге: Воробьев А.И. (ред.) Справочник практического врача. М.: Медицина; 1990. 71-74.

2. Дементьева И.И., Дземешкевич С.Л., Шабалкин Б.В. с соавт. Влияние больших доз апротинина на интра- и постоперационную кровопотерю при операциях с искусственным кровообращением. Анестезиология и реаниматология 2005; 2:91-93.

3. Aoki N., Saito H., Kamiya T. et al. Congenital deficiency of alpha 2-plasmin inhibitor associated with severe hemorrhagic ten­dency. J Clin Invest 1979; 63:877-884.

4. Barrons R.W., Jahr J.S. A Review of post-cardiopulmonary bypass bleeding, aminocaproic acid, tranexamic acid, and aprotinin. Am J Ther 1996; 3 (12): 821-838.

5. Bennett-Guerrero E., Sorohan J.G., Gurevich M.L. et al. Costbenefit and efficacy of aprotinin compared with epsilon-aminoca­proic acid in patients having repeated cardiac operations: a randomized, blinded clinical trial. Anesthesiology 1997; 87:1373-1380.

6. Biswas A.K., Lewis L., Sommerauer J.F. Aprotinin in the management of life-threatening bleeding during extracorporeal life support. Semin Thromb Hemost 2001; 27 (6): 577-83.

7. Bolan C.D., Alving B.M. Pharmacologic agents in the management of bleeding disorders. Transfusion 1990; 30:541-551.

8. Bolan C.D., Klein H.G. Transfusion medicine and pharmacologic aspects of hemostasis. In: Kitchens C.S., ed. Consultative Hemostasis and Thrombosis. W.B.: Saunders Company; 2004. 395-417.

9. Bukhari E.A., Krukenkamp I.B. et al. Does aprotinin increase the myocardial damage in the setting of ischemia and preconditioning? Ann Thorac Surg. 1995; 60(2):307-10.

10. Butterworth J., James R.L., Lin Y. et al. Pharmacokinetics of epsilon-aminocaproic acid in patients undergoing aortocoronary bypass surgery. Anesthesiology 1999; 90:1624-1635.

11. Cvachovec K., Sechovska H., Berousek J. et al. Aprotinin (Antilysin Spofa)- its effect on decreasing hemorrhage in the postoperative period in hip arthroplasty. Acta Chir Orthop Traumatol Cech 2001; 68 (5): 311-314.

12. Diefenbach C., Abel M., Limpers B. et al. Fatal anaphylactic shock after aprotinin reexposure in cardiac surgery. Anesth Analg 1995; 80:830-831.

13. Dunn C.J., Goa K.L. Tranexamic acid: a review of its use in surgery and other indications. Drugs 1999; 57:1005-1032.

14. Flordal P.A. Pharmacological prophylaxis of bleeding in surgical patients treated with aspirin. Eur J Anaesthesiol 1997; 14:38-41.

15. Fricke W., Ailing D., Kimball J. et al. Lack of efficacy of tranexa­mic acid in thrombocytopenic bleeding. Transfusion 1991; 31:345-348.

16. Gardner F.H., Helmer R.E. Aminocaproic acid. Use in control of hemorrhage in patients with amegakaryocytic thrombocyiopcnia. JAMA 1980; 243:35-37.

17. Hedner C.L., Hirsh J., Marder V.J. Therapy with antifibrinolytic agents. In: Colman R.W., Hirsh J., Marder V.J. et al. (eds). Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clin­ical Practice, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkens; 2001. 795-814.

18. Isgro E., Stanisch O., Kiessling A.H. et al. Topical application of aprotinin in cardiac surgery.
Perfusion 2002; 17(5):347-51.

19. Kyriss T., Wurst H., Friedel G. et al. Reduced blood loss by aprotinin in thoracic surgical operations associated with high risk of bleeding. A placebo-controlled, randomized phase IV study. Semin Thromb Hemost 1997; 23: 365-370.

20. Landis R.C., Asimakopoulos G., Poullis M. et al. The antithrombotic and antiinflammatory mechanisms of action of aprotinin. Ann Thorac Surg. 2001; 72(6):2169-75.

21. Levi M., Cromheecke M.E., de Jonge E. et al. Pharmacological strategies to decrease excessive blood loss in cardiac surgery: a meta-analysis of clinically relevant endpoints. Lancet 1999; 354:1940-1947.

22. Longstaff C. Studies on the mechanisms of action of aprotinin and tranexamic acid as plasmin inhibitors and antiflbrinolytic agents. Blood Coagul Fibrinol 1994; 5:537-542.

23. Mannucci P.M. Hemostatic drugs. N Engl J Med 1998; 339: 245-253.

24. Matsuda T. Clinical aspects of DIC- disseminated intravascular coagulation. Pol J Pharmacol 1996; 48 (1): 73-75.

25. Munoz J.J., Birkmeyer N., Birkmeyer J.D. et al. Is epsilon-aminocaproic acid as effective as aprotinin in reducing bleeding with cardiac surgery?: a meta-analysis. Circulation 1999; 99:81-89.

26. Murkin J.M. Con: tranexamic acid is not better than aprotinin in decreasing bleeding after cardiac surgery. J Cardiothorac Vase Anesth 1994; 8:474-476.

27. Nilsson I.M. Local fibrinolysis as a mechanism for haemorrhage. Thromb Diath Haemorrh 1975; 34:623-633.

28. Nishiyama T., Matsukawa T., Hanaoka K. Is protease inhibitor a choice for the treatment of pre- or mild disseminated intravascular coagulation? Crit Care Med. 2000; 28(5):1419-22.

29. Okamoto S., Sato S., Takada Y., Okamato U. An active stereoisomer (transform) of AMCHA and its antifibrinolytic (antiplasmic) action in vitro and in vivo. Keio J Med 1964; 13:177.

30. Porte R.J., Molenaar I.Q., Begliomini B. et al. Aprotinin and trans­fusion requirements in orthotopic liver transplantation: a multicentre randomised double-blind study. EMSALT Study Group. Lancet 2000; 355:1303-1309.

31. Pruefer D., Buerke U., Khalil M. et al. Cardioprotective effects of the serine protease inhibitor aprotinin after regional ischemia and reperfusion on the beating heart. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124(5):942-9.

32. Samama C.M., Langeron O., Rosencher N. et al. Aprotinin versus placebo in major orthopedic surgery: a randomized, double-blinded, dose-ranging study. Anesth Analg 2002; 95 (2): 287-293.

33. Seymour B.D., Rubinger M. Rhabdomyolysis induced by epsilon aminocaproic acid. Ann Pharmacother 1997; 31:56-58.

34. Stefanini M., English H.A., Taylor A.E. Safe and effective, pro­longed administration of epsilon aminocaproic acid in bleeding from the urinary tract. J Urol 1990; 143:559-561.

35. Verstraete M. Clinical application of inhibitors of fibrinolysis. Drugs 1985; 29:236-261.

36. Williams E.C. Plasma alpha 2-antiplasmin activity. Role in the evaluation and management of fibrinolytic states and other bleeding disorders. Arch Intern Med 1989; 149:1769-1772.

Препараты крови

 

Препараты Тромбоцитов

Тромбоцитарные концентраты производятся из цельной крови методом прямой преципитации или с помощью тромбоцитофереза. Оба метода заготовки гарантируют содержание приблизительно одинакового количества тромбоцитов в равном объеме; сравнительные исследования показали терапевтическую эквивалентность двух методов заготовки в значениях посттрансфузионного увеличения уровня тромбоцитов и в их гемостатической эффективности, а трансфузия этих препаратов тромбоцитов давала одинаковую частоту побочных эффектов (уровень доказательств – I).

Условия хранения тромбоцитов:

– температура 20^о – 24^оС (комнатная);

– постоянное перемешивание (предотвращает агрегацию и поддерживает необходимую рН);

– не более 5 суток.

Рекомендуется, чтобы тромбоцитарная масса была перелита за 30 минутный период (скорость трансфузии у детей – 20-30 мл/ч). Расчет дозы тромбоцитарной массы для ее трансфузии у взрослых - 1 доза/10 кг массы тела (одна доза содержит около 50 мл). Для маленьких детей – расчет исходя из 10-15 мл/кг.

 

Рекомендации Британского общества гематологов по применению трансфузии тромбоцитов (2003)

Переливание тромбоцитов применяется для профилактики и лечения кровотечения у больных с тромбоцитопенией или с дефектами функции тромбоцитов. Не при всех видах тромбоцитопении требуется трансфузия тромбоцитов, в определенных ситуациях она может быть даже противопоказана. Таким образом, причина тромбоцитопении должна быть установлена прежде, чем будет принято решение об использовании переливания тромбоцитов. Любое решение должно быть также основано на взвешивании риска против выгоды от вливания тромбоконцентрата. Риск, связанный с переливанием тромбоцитов включает в себя: аллоиммунизацию, передачу инфекции (прежде всего вирусов гепатита и ВИЧ), аллергические реакции.

Недостаточность костного мозга (вызванная заболеваниями, цитостатической и лучевой терапией). Терапевтическое переливание тромбоцитов показано для пациентов с активным кровотечением, вызванным тромбоцитопенией (уровень доказательств - I). В то же время, необходимо отметить, что серьезное кровотечение, непосредственно вызванное одной лишь тромбоцитопенией, вряд ли будет встречаться при уровне тромбоцитов выше 10 тыс/мкл.

Для профилактического применения тромбоцитов установленный безопасный порог равен 10 тыс/мкл у пациентов без дополнительных факторов риска (к ним относятся: сепсис, использование антибиотиков, сочетание с другими нарушениями гемостаза) (уровень доказательств – 1).

Профилактическое применение в хирургии. Согласно рекомендациям, незначительные инвазивные вмешательства (аспирация и биопсии костного мозга) могут быть выполнены у пациентов с тяжелой тромбоцитопенией без трансфузии тромбоцитов в том случае, если обеспечена адекватная компрессия поверхности инвазии (уровень доказательств – IV). При выполнении спинномозговой пункции, эпидуральной анестезии, гастроскопии с биопсией, бронхиальной биопсии, биопсии печени, небольших абдоминальных вмешательств и других подобных процедур уровень тромбоцитов должен быть повышен, по крайней мере, до 50 тыс/мкл (уровень доказательств – IV). При выполнении операций на мозге, глазах, больших торакальных и абдоминальных операций уровень тромбоцитов должен быть выше 100 тыс/мкл (уровень доказательств – IV). После трансфузии тромбоцитов необходимо проверить уровень их содержания в крови для того, чтобы убедиться, что необходимый безопасный порог достигнут.

Тромбоцитопатии. Пациенты с нарушениями функции тромбоцитов редко нуждаются в переливании тромбоконцентрата. Связано это с тем, что даже у пациентов с тяжелыми наследственными тромбоцитопатиями редко бывают спорадические кровотечения. Однако, приобретенные причины дисфункции тромбоцитов могут усилить кровотечение у больных с уже имеющимися нарушениями гемостаза. На основании этого, пациентам с выявленной тромбоцитопатией, имеющим кровотечение или нуждающимся в выполнении инвазивных вмешательств, рекомендуется: отменить все препараты, обладающие антиагрегантным эффектом; у пациентов с уремией необходимо повысить уровень гематокрита до 0,30 с помощью переливания эритроцитов или использования рекомбинантного эритропоэтина, а также рассмотреть вопрос об использовании у них вазопрессина (десмопрессина) или криопреципитата (уровень доказательств – IV). Переливание тромбоцитов может быть применено в том случае, если вышеуказанные методы не принесли эффекта.

Массивная трансфузия. При массивных трансфузиях (переливание примерно двух объемов крови и выше) количество тромбоцитов в кровотоке пациента, как правило, снижается ниже 50 тыс/мкл. Есть согласие, что уровень тромбоцитов при кровотечении не должен снизиться ниже 50 тыс/мкл (уровень доказательств –III), а в некоторых ситуациях (обширная травма, операции на головном мозге) он должен быть выше 100 тыс/мкл.

ДВС-синдром. Трансфузия тромбоцитов – часть интенсивной терапии острого ДВС-синдрома. Рекомендуется поддерживать содержание тромбоцитов, как и при массивной кровопотере, на уровне выше 50 тыс/мкл (уровень доказательств – III). При хроническом ДВС-синдроме и отсутствии кровотечения профилактическое переливание тромбоцитов не рекомендуется.

Экстракардиопульмонарное кровообращение. Использование искусственного кровообращения вызывает преходящую, обратимую дисфункцию тромбоцитов, патофизиология которой полностью не понятна. Уровень тромбоцитов, при этом, может быть в норме, а применение адекватных тестов, оценивающих функцию тромбоцитов, затруднено. В этой ситуации помочь в принятии решения о необходимости переливания тромбоцитов может тромбоэластография. Переливание тромбоцитов показано тем пациентам, которые имеют чрезмерную послеоперационную кровоточивость, хирургическая причина которой исключена (уровень доказательств – I). Рекомендуется также использование препаратов апротинина.

Трансплантация печени. Нарушения гемостаза в виде комбинации сниженной коагуляции, увеличенного фибринолиза и тромбоцитопении имеются у большинства больных с печеночной недостаточностью. Эти нарушения усиливаются во время трансплантации печени вследствие массивных трансфузий и гиперфибринолиза. Рекомендуется использовать тромбоэластографию для определения показаний к переливанию тромбоцитов и других компонентов крови.

Суммарные рекомендации по переливанию тромбоцитов с профилактической целью представлены в таблице 3.15.

Трансфузия тромбоцитов не показана:

– тромбоцитопения обусловленная иммунно-модулируемой деструкцией (иммунная тромбоцитопеническая пурпура, гепарин- индуцированная тромбоцитопения);

– тромбическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром.

Переливание тромбоцитов при данных состояниях может способствовать обострению заболевания и поэтому должно применяться только для купирования массивного жизнеугрожающего кровотечения (уровень доказательств – IV) в комбинации с другими препаратами и методами патогенетического для конкретной ситуации действия (глюкокортикоиды, плазмообмен, иммуноглобулины и т.д.).

Таблица 3.15. Рекомендации по переливанию тромбоцитов с профилактической целью

Количество тромбоцитов	Показания
< 10 тыс/мкл	Все больные
< 20 тыс/мкл	Лихорадка >38^○ и/или небольшое кровотечение и/или предполагаемый сепсис и/или использование антибиотиков у больных с недостаточностью костного мозга
< 50 тыс/мкл	Спинномозговая пункция, эпидуральная анестезия, гастроскопия с биопсией, бронхиальная биопсия, биопсия печени, небольшие абдоминальные вмешательства. Массивная кровопотеря, острый ДВС-синдром.
< 100 тыс/мкл	Большие хирургические операции; операции на головном мозге, глазах.