Оценки качества лекарственных препаратов

Процедура оценки качества лекарственных препа- ратов и фармацевтических субстанций включает:

— методы определения антимикробного действия и способы его нейтрализации;

— способы подготовки различных лекарственных форм;

— отбор образцов для анализа;

— методы количественного определения жизне- способных микроорганизмов-контаминантов;

— методы выявления и идентификации отдель- ных видов бактерий, наличие которых недопустимо или ограничено в лекарственных средствах;

— методы выявления Candida albicans в интрава- гинальных лекарственных препаратах;

— рецепты используемых питательных сред, рас- творов и реактивов;

— методы контроля питательных сред перед ис- пользованием и требования к их качеству.

Стандартной температурой для инкубации по- севов на питательных средах для бактерий является (32,5±2,5) °С, для грибов — (22,5±2,5) °С, если нет других указаний в частных фармакопейных статьях.

При проведении испытаний по определению анти- микробного действия ЛС, качества питательных сред, биохимического тестирования выделенных микро- организмов необходимо использовать тест-штаммы

Микробиологическая чистота лекарственных препаратов

 

Категория  Препараты                                                                         Рекомендуемые требования

1 Препараты, в том числе биологические

 

Таблица 49.

лекарственные средства, включая ИБЛС, к которым предъявляется требование

«Стерильность»

2 • Для применения местно, наружно, интравагинально

• Для введения в полости уха, носа

• Респираторно

• Трансдермальные пластыри

Препараты должны быть cтерильными

 

 

• Общее число аэробных бактерий и грибов (суммарно) — не более 102 КОЕ в 1 г (мл) препарата, или на 1 пластыре (включая клейкую сторону и основу)

• Отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1 г (мл) препарата, или на 1 пластыре (включая клейкую сторону и основу)

• Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г (мл) препарата, или на 1 пластыре (включая клейкую сторону и основу)

• Отсутствие энтеробактерий, устойчивых к желчи, в 1 г (мл)

препаратов, используемых респираторно

• Отсутствие Candida albicans в 1 г (мл) интравагинальных препаратов

3.А.

 

 

3.Б.

Для приема внутрь или введения ректально                        • Общее число аэробных микроорганизмов — не более 103 КОЕ

в 1 г (мл)

• Общее число грибов — не более 102 КОЕ в 1 г (мл)

• Отсутствие Escherichia coli в 1 г (мл)

Для приема внутрь — из сырья природного происхождения (животного, растительного или минерального), уровень микробной загрязненности которого невозможно снизить в процессе предварительной обработки и относительно которого федеральный орган допускает

уровень микробной загрязненности более 103

жизнеспособных микроорганизмов в 1 г или в 1 мл.

• Общее число аэробных микро-организмов — не более 104 КОЕ в 1 г (мл)

• Общее число грибов — не более 102 КОЕ в 1 г (мл)

• Энтеробактерий, устойчивых к желчи, — не более 102 КОЕ в 1 г (мл)

• Отсутствие Escherichia coli в 1 г (мл)

• Отсутствие Salmonella в 25 г (мл)

• Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г (мл)

4. Лекарственные растительные средства, состоящие из одного вида сырья (фасованная продукция) или нескольких (сборы), а также растительное сырье «ангро»

4.А.        Лекарственные растительные средства или лекарственное сырье «ангро», применяемые в виде настоев и отваров, приготовленных

с использованием кипящей воды

4.Б.         Лекарственные растительные средства или растительное сырье «ангро», приготовленные без использования кипящей воды

• Общее число аэробных микро-организмов — не более 107 КОЕ в 1 г

• Общее число грибов — не более 105 КОЕ в 1 г

• Escherichia coli — не более 102 КОЕ в 1 г

 

• Общее число аэробных микроорганизмов — не более 105 КОЕ в 1 г

• Общее число грибов — не более 104 КОЕ в 1 г

• Энтеробактерий, устойчивых к желчи, — не более 103 КОЕ в 1 г

• Отсутствие Escherichia coli — в 1 г

• Отсутствие бактерий рода Salmonella в 25 г

 

Примечания к таблице 49:

1. В нормативных документах могут быть указаны в виде исключения и другие нормы в зависимости от со- става ЛС и особенностей технологического процесса их производства.

2. В нормативных документах на препараты для детей могут быть введены более строгие нормы, а именно:

— в 1 г (мл) препаратов для детей (от 0 до 1 года) — не более 50 аэробных бактерий и дрожжевых и плес- невых грибов (суммарно) при отсутствии энтеробактерий, устойчивых к желчи, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus

— в 1 г (мл) препаратов для детей (старше 1 года) — не более 500 аэробных микроорганизмов и 50 дрож- жевых и плесневых грибов (суммарно) при отсутствии энтеробактерий, устойчивых к желчи, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus.

3. При обнаружении во время проведения испытания других патогенных бактерий, кроме указанных выше, считают, что качество лекарственных средств, субстанций и вспомогательных веществ не соответствует требо- ваниям по показателю «Микробиологическая чистота».

микроорганизмов, полученные из официальных кол- лекций микроорганизмов (50):

— Американской коллекции типовых культур, США (АТСС);

— Национальной коллекции типовых культур, Ве- ликобритания (NCTC);

— Коллекции культур института Пастера, Фран- ция (CIP);

— Всероссийской коллекции микроорганизмов РАН, Россия (ВКМ);

— Государственной коллекции патогенных ми- кроорганизмов, Россия (ГКПМ);

— Коллекции Всероссийского микологического центра, Россия.

 

Список тест-штаммов микроорганизмов, используемых в испытаниях

Таблица 50.

ления лекарственным средством антимикробного действия в отношении определенных видов микроор- ганизмов [28].

В основе метода определения антимикробного действия лежит сравнение интенсивности роста тест- штаммов микроорганизмов в присутствии или в от- сутствие испытуемого препарата.

Приготовление инокулята проводят следующим образом: 24-часовые бульонные культуры бактерий выращенные на соево-казеиновом бульоне или среде

№ 8 и 48-часовую культуру C. albicans выращенную на жидкой среде Сабуро разводят стерильным раство- ром натрия хлорида 0,9% до концентрации около 104 КОЕ/мл:

— 1:1000 (B. cereus, C. albicans);

— 1:100000 (E. coli, S. abony, P. aeruginosa,

S. aureus).

Взвесь спор B. subtilis также разводят до концен-

Название микроорганизма

Номер штамма

трации 104 КОЕ в 1 мл.

(род, вид)                                                                                             

Bacillus subtilis                                    ATCC 6633

 

Bacillus cereus                                     АТСС 10702

Escherichia coli                                    ATCC 25922, АТСС 8739

Культуру A. brasiliensis со скошенного агара Сабу- ро с глюкозой или со среды № 2 смывают фосфатным буферным раствором с 0,05% твина-80. Определяют количество конидий в 1 мл смыва, используя камеру

Salmonella enterica subsp. enterica serovar Abony (прежнее название Salmonella abony)

NCTC 6017, CIP 80.39 IHE 103/39

Горяева или чашечный агаровый метод, и разводят до концентрации 104 конидий в 1 мл.

Образец ЛС готовят в виде раствора, суспензии

Pseudomonas aeruginosa                      ATСС 9027

Staphylococcus aureus                          ATCC 6538

Staphylococcus epidermidis                   АТСС 14990, АТСС 12228

Candida albicans                                  NCTC 885-653, АТСС 10231

или эмульсии в зависимости от физических свойств лекарственной формы, добавляя соответствующий разбавитель для получения разведения 1:10. В каче-

Aspergillus brasiliensis ( прежнее

АТСС 9642, АТСС 16404,

стве разбавителя используют, как правило, фосфат-

название Aspergillus niger)                     ВКМ F1119                             

 

Кроме перечисленных в таблице тест-штаммов ми- кроорганизмов можно использовать и другие культу- ры, типичные по морфологическим, тинкториальным и биохимическим свойствам при условии проведения валидации методики. Набор тест-микроорганизмов может быть уменьшен или увеличен в случае необхо- димости.

Тест-микроорганизмы в лиофилизированном виде в ампулах, в пробирках на полужидком агаре хранят при температуре от 2 до 8°С. Культуры микроорганиз- мов на дисках хранят при температуре не ниже минус 20°С.

Не допускается более пяти пассажей от исход- ной культуры. Работу с микроорганизмами проводят в полном соответствии с XII Государственной Фарма- копеей. При этом учитывают особенности отдельных тест-штаммов, описанные в сертификатах (паспортах на штамм) и инструкциях производителя.