Ферменты, инактивирующие антибиотики

Многие микроорганизмы вырабатывают фермен- ты, специфически инактивирующие антибиотики путем их разрушения или химической модификации. (5-лактамазы гидролизуют пенициллины и цефалоспо- рины (рис. 24, 27). Они синтезируются многими грам- положительными и грамотрицательными бактерия- ми. Фермент может быть конститутивным (у Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Neisseria gonorrheae) или индуцибельным (у Staphylococcus aureus, Serratia spp. и др.). β -лактамазы разного проис- хождения существенно различаются по молекулярной массе и аминокислотному составу.

Некоторые производные пенициллина и цефало- спорина (см. выше) устойчивы к b-лактамазам [29]. Кроме того, удается преодолеть устойчивость, вводя антибиотики совместно с ингибиторами лактамаз, на- пример, клавулоновой кислотой (рис. 67).

Рис. 67. Клавулоновая кислота.

Хлорамфеникол инактивируется резистентными штаммами бактерий (Salmonella spp., Haemophilus influenzae и др.) путем ацетилирования (рис. 68). Аце- тилтрансфераза, осуществляющая эту реакцию, инду- цибельна у грамположительных бактерий и конститу- тивна у грамотрицательных.

 

Рис. 68. Инактивация хлорамфеникола путем двухста- дийного ацетилирования с участием ацетил- трансферазы.

 

Аминогликозидные антибиотики инактивируются путем ацетилирования аминогруппы, а также путем аденилирования или фосфорилирования некоторых гидроксильных групп. Большая часть аминогликози- дов является субстратом для более чем одного инакти- вирующего фермента в периплазматическом простран- стве или на внешней поверхности цитоплазматической мембраны. Полусинтетический аминогликозид амика- цин устойчив к действию многих, но не всех инакти- вирующих ферментов.

Модификация мишени, приводящая к потере чув- ствительности к антибиотику, определяется природой взаимодействующих структур. У Е. coli замена только одной аминокислоты в белке 30 S субъединицы рибо- сомы делает микроорганизм устойчивым к стрепто- мицину. Подобный механизм резистентности описан у Streptococcus faecalis и Staphylococcus aureus.

Устойчивость к метициллину, цефалоспоринам и монобактамам связана с присутствием в микроб- ных клетках пенициллинсвязывающего белка, имею- щего сродство и к другим β -лактамам, которые инду- цируют его синтез.

Устойчивость к эритромицину зависит от моди- фикации 50 S субъединицы рибосомы (определенных

белков или 23 S РНК, входящих в ее состав), что сни- жает аффинитет антибиотика к рибосоме.

Триметоприм, который в клинике часто использу- ют в сочетании с сульфонамидом сульфаметаксозолом, является ингибитором бактериальной дигидрофолатре- дуктазы — ключевого фермента метаболизма фолиевой кислоты. Резистентные штаммы синтезируют дигидро- фолатредуктазу, устойчивую к действию антибиотика.

Устойчивость к триметоприму часто сочетается с устойчивостью к сульфонамидом, связанной с мо- дификацией мишени последних — дигидроптероат синтетазе (ДПС). Кроме того, некоторые резистентные к этим препаратам микроорганизмы (Staphylococcus aureus) продуцируют необычно большое количество п-аминобензойной кислоты, которая конкурентно вы- тесняет сульфонамид из активного центра ДПС.

Резистентность к рифамицину определяется мо- дификацией мишени антибиотика — ДНК-зависимой РНК-полимеразы, к налидиксовой кислоте — модифи- кацией ДНК-гиразы.