Синтетические химиотерапевтические препараты

Сульфонамиды — большая группа химиотера- певтических веществ (рис. 53), действуют на стреп- тококки, E. coli, Proteus mirabilis, обычно неактивны в отношении Pseudomonas aeruginosa, индолположи- тельных штаммов протея и Klebsiella spp. Резистент- ные штаммы появляются у Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Neisseria honorrhoea, N. meningitidis, E. coli, Proteus mirabilis и др.

Сульфаниламид         Сульфадимидин

 

Сульфадиазин       Сульфаметоксазол

Рис. 52. Антифунгальные антибиотики: А —  гризео-                    

фульвин; В — нистатин; С — амфотерицин

В (R=Н) и его метиловый эфир (R=СН3).

Гризеофульвин продуцируется Penicillium griseofulvum, активен против дерматофитов, не дей- ствует на Candida spp. и бактерии. Применяется ораль- но в форме таблеток. Проникает в глубокие слои кожи и кератин волос, поэтому эффективен при терапии дерматомикозов.

Полиены. Полиеновые антибиотики продуциру- ются стрептомицетами, характеризуются наличием в своей структуре большого лактонного кольца и ги- дрофобной области, состоящей из последовательности от 4 до 7 конъюгированных двойных связей. Наиболее важные из них — амфотерицин В и нистатин.

Нистатин активен против Candida spp. и при- меняется при кандидозе ротовой полости и желудоч- но-кишечного тракта, поскольку плохо всасывается из кишечника и неэффективен при других формах кан- дидоза.

Амфотерицин В эффективен при системных ми- козах. Плохо всасывается из кишечника, поэтому его вводят внутривенно под строгим медицинским кон- тролем, учитывая его нефротоксичность. Метиловый эфир амфотерицина менее токсичен с сохранением антифунгальной активности.

Эхинокандины — новый класс антибиотиков, представленный многочисленными продуктами фер- ментации Aspergillus nidulans и A. rugulosus и их полу- синтетическими аналогами. Активны против грибов рода Candida, Aspergillus, Pneumocystis. Это семейство

Рис. 53. Сульфонамиды.

 

Сульфонамиды различаются по способности вса- сываться из желудочно-кишечного тракта, например, сульфадимидин и сульфадиазин всасываются быстро, тогда как сукцинилсульфатиазон и фталилсульфатиа- зол − очень плохо.

Их используют при лечении различных инфекци- онных заболеваний, вызванных грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами.

Производные диаминопиримидина (рис. 54) составляют группу веществ с противоопухолевой (метотрексат), антипротозойной (пириметамин) и антибактериальной (триметоприм, тетроксоприм) активностью. Последние обладают широким спектром действия, однако, к ним появляются резистентные формы бактерий.

 

Триметоприм                       Тетроксоприм

Рис. 54. Диаминобензилпиримидины.

 

Производные изоникотиновой кислоты (изо- ниазид, этионамид, протионамид) как и параамино- салициловая кислота (рис. 55) эффективны против микобактерий, применяются при туберкулезе. Этиона-

мид менее активен, чем изониазид, однако действует на устойчивые к изониазиду штаммы бактерий. Про- тионамид по активности не отличается от этионамида, но лучше переносится больными.

А               B           C       D        E

Рис. 55. Парааминосалициловая кислота (А); произво- дные изоникотиновой кислоты: изониазид (В), этионамид (С), протионамид (Д) и пиразина- мид (Е).

 

Пиразинкарбоновой кислоты амид − пиразина- мид (рис. 55) действует на туберкулезные бактерии, устойчивые к другим противотуберкулезным препара- там.

Налидиксовая кислота действует только на гра- мотрицательные бактерии, тогда как новые про- изводные активны также против стафилококков, но не стрептококков. Норфлоксацин обладает широ- ким спектром действия, концентрируется в моче при оральном применении, что делает его перспективным средством при лечении инфекций мочевыводящей системы.

Производные имидазола (рис. 57). Метронида- зол угнетает рост патогенных простейших, напри- мер, Trichomonas vaginalis и Entamoebа histolyticum. При оральном применении высокоэффективен при урогенитальных инфекциях, вызванных T. vaginalis. Эффективен против анаэробных бактерий и факуль- тативных анаэробов в анаэробных, но не аэробных условиях. Вводится орально или в форме суппозито- риев.

Соединения нитрафурана. Синтезировано не-                                                                             сколько сотен соединений нитрофурана, однако, те- рапевтическими свойствами обладают лишь немно-

гие из них. При этом важное значение имеет наличие

группы ―СН═N― у С−2 и нитрогруппы у С−5, менее существенно наличие ―СН═СН― у С−2. Биологиче- ская активность утрачивается, если (а) редуцировано нитрокольцо, (б) гидролизована связь ―СН═N― или (в) окислена связь ―СН═СН―.

Нитрофураны действуют на широкий спектр микроорганизмов. Фуразолидон высокоэффективен против энтеробактерий и применяется при лечении диареи и желудочно-кишечных расстройств бактери- альной этиологии. Нитрофурантион используют при инфекции мочевыводящих путей, поскольку препарат концентрируется в моче. Он наиболее активен при кислом значении рН. Нитрофуразон в основном ис- пользуют местно при обработке ран и ожогов, а также некоторых типов заболеваний уха.

Хинолоны. Налидиксовая кислота применялась некоторое время для лечения инфекций мочевого трак- та. В дальнейшем были синтезированы другие, более активные производные 4-хинолона: ципрофлоксацин, норфлоксацин, оксолиновая кислота, офлоксацин, ци- ноксацин и др. (рис. 56).

А                       B                        C

Рис. 56. Хинолоны: А — норфлоксацин, В — налидик- совая кислота, С — циноксацин.

А                  B             C

 

   

 

E

 

Рис. 57. Производные имидазола: А — метронидазол, В — клотриазол, С — миконазол, Д — экона- зол, Е — кетоконазол.

 

Клотримазол, миконазол, эконазол, кетоконазол активны против патогенных грибов и некоторых бак- терий, применяются местно. Не отмечено развития ре- зистентности in vitro или in vivo.

5 - фторцитозин (рис. 58) с наибольшей актив- ностью действует на дрожжевые грибы — Candida и Cryptococcus.

Рис. 58. 5-фторцитозин.

Глава 9. ПРОИЗВОДСТВО

ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

 

Общие представления