Патогенность и вирулентность

Патогенные (pathos — страдание, болезнь) или бо- лезнетворные микроорганизмы способны вызывать за- болевания (человека, животных, растений). Патогенны- ми могут быть бактерии, грибы, простейшие, вирусы.

Условно-патогенными называют микроорганиз- мы, вызывающие заболевания в неблагоприятных для макроорганизма условиях. Для человека такими усло- виями могут оказаться переохлаждение, радиация, на- рушение питания, интоксикация, другое заболевание и т. п.

Патогенность — это потенциальная способность определенных видов микроорганизмов вызывать ин- фекционные заболевания, видовой генетически де- терминированный признак, результат эволюционного приспособления микроорганизма к паразитическому существованию.

Вирулентность — это степень патогенности дан- ного штамма, его индивидуальный признак, изменя- ющийся под влиянием внешних условий. Вирулент- ность можно повысить пассажами (последовательным заражением) через восприимчивых животных, или ослабить путем воздействия неблагоприятных для микроорганизма факторов (иммунных сывороток, биоцидов и т. п.). Последнее используют для получе- ния авирулентных вакцинных штаммов. Кроме того, вирулентность можно изменить методом генетических рекомбинаций.

Для характеристики вирулентности используют следующие показатели:

— Dcl (Dosis certa letalis) — доза (количество ми- кробных клеток), вызывающая гибель всех заражен- ных животных;

— Dlm (Dosis letalis minima) — доза, вызываю- щая гибель около 80% зараженных животных;

— Dl50 — доза, вызывающая гибель 50% заражен- ных животных, которую определяют статистическим методом.

 

Факторы защиты и агрессии

Патогенность и вирулентность микроорганизма связана с генетически детерминированными особен-

ностями его структуры и метаболизма. Гены вирулент- ности образуют кластеры (островки патогенности) в хромосомах и плазмидах, способные к горизонталь- ному переносу. Сходные гены вирулентности обнару- живаются у таксономически далеких видов. Патоген- ность и вирулентность определяется способностью микроорганизма уклоняться от защитных механизмов своих хозяев и продуцировать вещества, определя- ющие их инвазивность (способность к распростра- нению в организме) и агрессивные свойства. Все эти особенности носят название факторов вирулентности или факторов защиты и агрессии. Существуют разно- образные способы избежать действия защитных меха- низмов хозяина:

• Включение генома некоторых вирусов в хромо- сому хозяина с последующей вертикальной передачей (наследованием).

• Локализация паразитов (вирусов, возбудителей туберкулеза, лепры, бруцеллеза, лейшманиоза и др.) в клетках иммунной системы (макрофагах, лимфоци- тах).

• Синтез иммунодепрессантов, т. е. веществ, пода- вляющих синтез и активность антител, комплемента, лизоцима, активность иммунокомпетентных клеток.

• Изменение поверхностных антигенов инфекци- онного агента в сторону сближения с антигенами хозя- ина (молекулярная мимикрия).

• Антигенная изменчивость паразита на протяже- нии инфекционного процесса, связанная с генетиче- ской рекомбинацией с участием фагов, плазмид, транс- позонов, IS-элементов, позволяет микробам ускользать от иммунной системы хозяина.

• Образование устойчивых к внешним воздействи- ям стадий покоя (споры, цисты).

• Особенности клеточной поверхности, обу- словливающие защиту клетки: капсула у патогенных клебсиелл, клостридий, иерсиний, стрептококков, возбудителя сибирской язвы; внешняя мембрана у гра- мотрицательных бактерий; корд-фактор микобактерий туберкулеза; Fc-рецепторные белки стафилококков и стрептококков и др. Капсула защищает микробные клетки от фагоцитоза, обеспечивает их прикрепле- ние к тканям организма. Липополисахариды внешней мембраны блокируют антитела, обладают свойствами

эндотоксинов. Корд-фактор (липид, димиколат тре- гользы) обеспечивает склеивание клеток, их кислото- устойчивость. Fc-рецепторные белки, неспецифиче- ски связывающие иммуноглобулин, защищают клетку от действия специфических антител, подавляют фаго- цитоз и иммунный ответ, инактивируют систему ком- племента.

• Ворсинки (пили) обеспечивают адгезию клеток и образование микроколоний. Адгезия происходит за счет особых белков или гликопротеинов, назван- ных адгезинами, которые расположены на клеточной поверхности, часто на пилях, и взаимодействуют с эу- кариотической клеткой по типу лектинов, осущест- вляющих углевод-белковое узнавание. Такое взаи- модействие является лиганд-рецепторным, где роль лиганда выполняет адгезин, а рецептора — соответ- ствующая структура углеводной природы на клетке хозяина. Механизм биологического узнавания лежит в основе специфичности как процесса поражения тка- ни микробом, так и функционирования защитных сил организма.

• Подвижность является существенным фактором инвазии, она обеспечивает проникновение микроорга- низмов в клетки и ткани.

Токсины. По локализации различают экзо- и эндо- токсины. Экзотоксины синтезируются возбудителями столбняка, ботулизма, анаэробной инфекции, дифте- рии, коклюша, холеры, чумы, а также некоторыми ви- дами шигелл, стафилококков, стрептококков, псевдо- монад и др. Это протеины, которые вырабатываются клеткой в виде неактивных предшественников, их акти- вация проходит по типу ограниченного протеолиза под действием ферментов микробной клетки или хозяина. В результате активации токсины приобретают фермен- тативную активность АДФ-рибозилтрансферазы, ко- торая запускает каскад реакций, ведущих к нарушению синтеза циклического АМФ, следовательно, к наруше- нию регуляции синтеза белка в клетке хозяина. Мно- гие экзотоксины обладают избирательным действием на органы и ткани: дифтерийный токсин повреждает надпочечники и мышцу сердца, столбнячный — дви- гательные нервные клетки. Экзотоксины действуют на восприимчивый организм в малых дозах, например, в 1 мл дифтерийного токсина содержится 10000 Dlm для морской свинки (Dlm токсина — его минимальная доза, которая убивает подопытное животное). Некото- рые из них термоустойчивы, не разрушаются под вли- янием пищеварительных ферментов (ботулинический, стафилококковый). Воздействие формалина, блокиру- ющего аминогруппы активного центра, приводит к по- тере токсичности, что используется для приготовления вакциных препаратов — анатоксинов.

Эндотоксины прочно связаны с клеткой и мо- гут выделяться в среду только после ее разрушения. Обычно это гликоконъюгаты (липополисахариды, гликопротеины, гликолипопротеины) клеточной стен-

ки, чаще — внешней мембраны грамотрицательных бактерий. Важную роль в токсичности этих веществ играет липид А. Их токсичность проявляется значи- тельно в более высоких концентрациях, чем экзоток- синов. Эндотоксины обладают пирогенным действи- ем, на чем основан метод их определения, например, в инъекционных растворах. Эндотоксины способны активировать систему комплемента, систему сверты- вания крови, влияют на ферментные системы организ- ма, нарушая углеводный обмен, функции печени и др. Рецепторы эндотоксинов присутствуют на мембранах тромбоцитов, макрофагов, лимфоцитов, эндотелия ка- пилляров. Действие эндотоксинов зависит от их кон- центрации: в малых дозах они способны активировать фагоцитоз и другие защитные реакции организма, с чем связано применение некоторых из них в качестве иммуномодуляторов (пирогенал).

Ферменты патогенности катализируют реак- ции, ведущие к образованию токсичных продуктов или разрушению клеток и тканей организма.

Лецитиназа С (фосфолипаза) Clostridium perfringens гидролизует лецитин (фосфолипид) кле- точных мембран, повреждая эритроциты, и другие клетки, вызывая некроз тканей.

Нейраминидаза холерного вибриона, возбуди- телей анаэробной инфекции, стрептококков, вируса гриппа и др. гидролизует соединения, содержащие сиаловые кислоты. Эти вещества обусловливают вяз- кость органических жидкостей, участвуют в агрегации клеток, процессах биологического узнавания, внутри- клеточного транспорта и др., поэтому действие нейра- минидазы может привести к нарушению разнообраз- ных функций организма.

Фибринолизин и гиалуронидаза стрептокок- ков и других микроорганизмов являются фактора- ми распространения, облегчая микробным клеткам проникновение в ткани организма. Гиалуронидаза гидролизует гиалуроновую кислоту — сложный муко- полисахарид, придающий вязкость межклеточному ве- ществу. Поэтому фермент может быть использован для совместного введения с лекарственными препаратами для ускорения их проникновения в ткани, для ликви- дации рубцов и т. п.

Гемолизины и лейкоцидины стафилококков и стрептококков разрушают эритроциты и лейкоциты. Плазмокоагулаза стафилококков и других микроор- ганизмов — пептидаза, активирующая систему сверты- вания крови путем каталитического превращения про- тромбина в тромбин, обеспечивает создание защитного

фибринового чехла вокруг микробных клеток.

Уреаза пневмококков, клебсиелл, иерсиний гидро- лизует амиды с образованием токсичного иона аммо- ния.

Декарбоксилазы возбудителей анаэробной инфек- ции и других микроорганизмов катализируют реакции с образованием токсичных аминов.

Инфекционные болезни

Инфекционные болезни — это группа заболе- ваний, вызываемых патогенными микроорганизма- ми — вирусами, бактериями, простейшими. Общим признаком для большинства инфекционных болезней является возможность передачи возбудителя от больно- го здоровому и возможность их массового (эпидемиче- ского) распространения. В результате взаимодействия с возбудителем в организме развивается совокупность физиологических (адаптационных) и патологических процессов, сопровождающихся нарушением гомеоста- за. Симбиотические взаимоотношения, наносящие хо- зяину вред, называют антагонистическим симбиозом, крайним проявлением которого является паразитизм. Облигатными внутриклеточными паразитами являют- ся вирусы, риккетсии и хламидии.

Источником инфекции является среда, в которой возбудитель заболевания может обитать и размножать- ся в естественных условиях. Заболевания, основным источником возбудителя которого является человек, называются антропонозами; заболевания, передаю- щиеся от животных — зоонозам; заболевания, вы- званные микроорганизмами, обитающими в воде, по- чве и других объектах внешней среды — сапронозы. Возможны случаи заражения из разных источников (от человека или животного и от зараженных объек- тов внешней среды, благоприятных для размножения возбудителя): почва может служить источником возбу- дителей сальмонеллезов, дизентерии, сибирской язвы, столбняка, анаэробной инфекции; вода — кишечных инфекций, туляремии, гепатита А; пищевые продук- ты — кишечных инфекций, туберкулеза, бруцеллеза, скарлатины, дифтерии, пищевых токсикоинфекций.

Пути проникновения инфекционного агента в организм определяются его природой. Возбудите- ли кишечных инфекций проникают через рот с водой и пищей; респираторных — через дыхательные пути; через кровь (укусы насекомых, загрязненные инстру- менты, инъекционные растворы) передаются маля- рия, риккетсиозы, энцефалит, СПИД, гепатит В и др.; через кожу и слизистые оболочки — дерматомикозы, венерические болезни. Возбудители чумы, сибирской язвы, туберкулеза, дифтерии, скарлатины способны проникать в организм любым из перечисленных пу- тей. Некоторые заболевания способны передаваться от матери плоду, т. е. вертикально. Передача возбудите- ля (сифилиса, гонореи, брюшного и возвратного тифа, токсоплазмоза, стафилококков и др.) может осущест- вляться через плаценту или при прохождении через родовые пути.

Периоды развития инфекционной болезни. Пе- риод от момента заражения до появления первых при- знаков заболевания называется инкубационным. В этот период происходит размножение возбудителя, синтез микробных токсинов, а также развитие защитных ре-

акций хозяина. При установлении равновесия между факторами агрессии возбудителя и защитными силами организма болезнь может протекать без явных призна- ков (латентно) или вообще не проявляться. В условиях, снижающих резистентность (стресс, переохлаждение, нарушение питания и т. п.) микроорганизмы приобре- тают возможность оказывать патогенное действие.

Период предвестников болезни — продромальный характеризуется проявлением самых начальных не- специфических признаков болезни (недомогание, лег- кая лихорадка).

В стационарном периоде проявляются основные симптомы, характерные для данного заболевания. Иногда болезнь может протекать атипично, например, при интенсивном лечении антибиотиками.

В период угасания болезни наблюдается снижение интенсивности патологических процессов, исчезно- вение ее клинических признаков. Период угасания болезни заканчивается выздоровлением или перехо- дом в хроническое состояние. После выздоровления человек может оставаться носителем инфекционного агента.

Тактика лечения строится в зависимости от пери- ода инфекционной болезни. Большое значение имеют профилактические мероприятия: соблюдение правил санитарии и гигиены, здоровый образ жизни, закали- вание организма, а также профилактическая вакцина- ция.

Формы инфекционных заболеваний

По источнику инфекционного агента различают экзогенную инфекцию (при внесении возбудителя из- вне) и эндогенную, которая возникает в результате ак- тивации собственной микробиоты при нарушении от- носительного постоянства ее состава (дисбактериоз) и воздействия внешних факторов, снижающих рези- стентность. К эндогенным инфекциям относятся анги- на, аппендицит, холецистит, остеомиелит, гнойничко- вые заболевания кожи и др.

По локализации в организме инфекционные бо- лезни подразделяют на очаговые (местные) и генера- лизованные (общие). В неблагоприятных для больного условиях местная инфекция может перейти в генера- лизованную, например, при фурункулезе, туберкулезе, сифилисе, кандидозе и др.

При распространении микробов или их токсинов по всему организму говорят о бактериемии, вирусе- мии, септицемии, токсинемии.

По типу инфицирующих агентов различают мо- ноинфекцию и смешанную инфекцию. Последние от- личаются качественно иным течением по сравнению с моноинфекциями, а взаимоотношения возбудителей достаточно вариабельны. Наиболее неблагоприятны для больного симбиотические отношения, например, между трихомонадами и гонококками, когда бактерии поселяются в клетках простейших, осложняя лечение заболевания.

Повторные проявления заболевания характеризу- ются как вторичная инфекция при осложнении после первого заболевания, например, бактериальная пнев- мония после гриппа или кори; реинфекция — повтор- ное заражение тем же видом микроорганизма после выздоровления, например, при венерических заболе- ваниях; рецидив — возобновление болезни после кли- нического выздоровления, вызванное персистирую- щими возбудителями.

По продолжительности пребывания инфекцион- ного агента в организме различают острые, хрони- ческие, персистирующие инфекции и микробоноси- тельство. Персистенция (persistence — постоянство) характеризуется длительным сохранением микро- организмов в организме хозяина. Наблюдается при гепатите В, герпесе, краснухе, туберкулезе, малярии, токсоплазмозе и др. Бактерии могут персистировать в виде L-форм и интактных клеток в тканях и клетках организма, в том числе в макрофагах. Способность персистировать в макрофагах присуща всем неспороо- бразующим микроорганизмам — возбудителям антро- понозных инфекций, являясь одним из факторов их выживания и сохранения вида. Персистенции способ- ствуют такие механизмы защиты и агрессии микро- организма, как молекулярная мимикрия, способность инактивировать лизоцим, комплемент, иммуноглобу- лины и другие важные белковые молекулы с помощью внеклеточных протеаз.

Микробоносительство — одна из форм взаимо- отношений между микро- и макроорганизмом при которой не наблюдается явных признаков болезни. Оно связано с относительной невосприимчивостью организма или с низким уровнем иммунитета (толе- рантностью), характерно для кишечных инфекций, скарлатины, менингита, малярии, полиомиелита и др.; возникает у переболевших или у здоровых, бывших в контакте с больными.

Все носители являются эпидемически опасными. Лечение, как персистирующих инфекций, так и микро- боносительства направлено на стимуляцию иммунной системы организма.

По проявлению признаков различают явные и скрытые (латентные, бессимптомные) заболева- ния. При неблагоприятных для человека условиях скрытая инфекция может перейти в явную. Бессим- птомные или атипичные инфекционные заболевания появляются при лечении антибиотиками и другими активными антимикробными препаратами. Отсут-

ствие характерных признаков заболевания затруд- няет диагностику, а, следовательно, выбор средств лечения и организацию противоэпидемических ме- роприятий.

По степени распространения среди населения ин- фекционные заболевания могут быть спорадически- ми (появление отдельных случаев) и эпидемическими (превышающими средний уровень спорадической за- болеваемости). Последнюю форму заболеваний среди животных называют эпизоотией. Когда эпидемия до- стигает чрезвычайно больших размеров и охватывает страны и континенты, говорят о пандемии. Эндемиче- скими называют инфекции, возбудитель которых дли- тельное время сохраняется в какой-либо местности (клещевой энцефалит, туляремия, малярия и др.).

Эпидемиология инфекционных заболеваний.

Инфекционные заболевания могут распростра- няться вертикально (от одного поколения к другому) и горизонтально (среди неродственных членов попу- ляции). В последнем случае заражение может проис- ходить из какого-то общего источника (вода, пищевые продукты) или от человека к человеку, когда каждый индивидуум служит источником инфекции для других. При заражении из общего источника наблюдается резкий скачок заболеваемости, сходные инкубацион- ный период и течение инфекционной болезни у всех больных. При передаче инфекционного агента от боль- ного здоровому происходит постепенное нарастание числа заболевших, а инкубационный период и течение болезни зависят от индивидуальной чувствительности

индивидуума.

Факторы, определяющие возникновение эпиде- мии, это

а) инфекциозность возбудителя (способность к быстрому распространению и преодолению защит- ных сил организма);

б) плотность популяции в данном регионе;

в) число чувствительных индивидуумов в данной популяции.

Изменение хотя бы одного из этих факторов вли- яет на возможность возникновения эпидемии. Напри- мер, эпидемические вспышки кори, ветряной оспы в начале осени среди детей, возвращающихся в школу после каникул, связаны с концентрацией чувствитель- ных индивидуумов в одном месте. Возможность воз- никновения эпидемии снижают или предотвращают профилактические прививки (снижение числа людей, чувствительных к данному заболеванию).

 

 

ЧАСТЬ II

АНТИМИКРОБНЫЕ АГЕНТЫ

 

Глава 8. АНТИБИОТИКИ И СИНТЕТИЧЕСКИЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

 

Антибиотики

Общие представления

Термин «антибиотический» впервые употребил в 1889 г. Поль Вюйемен, говоря об антагонистических взаимоотношениях растений и животных. В 1942 г. Ваксман определил антибиотик как «химическое ве- щество, произведенное микроорганизмами, которое способно угнетать рост или даже разрушать другие микроорганизмы в разбавленных растворах». Это вто- ричные метаболиты, которые необходимы их проду- центам для выживания в условиях конкуренции с дру- гими микроорганизмами.

Помимо антимикробной активности они могут обладать другими фармакологическими свойствами: действовать как иммунодепрессанты, ингибиторы ферментов, противоопухолевые и цитотоксические средства, инсектициды и гербициды. К настояще- му времени описано около 20000 антибиотических веществ, однако, в клинике используется не более 160 антибиотиков, из них 30% составляют природные продукты, 30% — полусинтетические и остальные — синтетические. Химический синтез часто бывает эко- номически более выгодным для получения аналогов природных соединений, чем биосинтез. Однако био- синтез незаменим для получения природных продук- тов, предшественников полусинтетических антибио- тиков и ферментов, необходимых для энзиматической трансформации природных или синтетических со- единений. Постоянное появление микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам, требует изыскания но- вых продуцентов и новых антимикробных препара- тов.

B-лактамные антибиотики

Пенициллины. Общее строение молекулы пени- циллинов показано на рис. 43. Существуют природные и полусинтетические пенициллины. Природные (бен- зилпенициллин G, феноксиметилпенициллин или пени- циллин V) синтезируются при ферментации Penicillium notatum и P. chrysogenum. Полусинтетические являются производными основы молекулы пенициллина — 6-ами- нопенициллановой кислоты (6-АПК), в которых боковая цепь представлена различными радикалами, введенными путем ацилирования 6-АПК. Они различаются по своей активности и другим свойствам (табл. 19). Так, в отличие от природного бензилпенициллина многие полусинте- тические пенициллины не разрушаются в кислой среде желудка и могут быть использованы перорально. Такие производные бензилпенициллина, как безатин, бенета- мин, прокаин медленно освобождают пенициллин, дли- тельное время поддерживая его высокую концентрацию в крови, поэтому не требуют многократного введения в организм больного. Эфиры карбенициллина и ампи- циллина подвергаются ферментному гидролизу после абсорбции из слизистой оболочки кишечника и создают высокий уровень активного антибиотика в крови.

Рис. 43. Общее строение молекулы пенициллинов. Стрелкой показана связь, гидролизуемая β-лактамазой.

Активность антибиотиков, т. е. способность пода- влять рост микробной популяции определяется разно- образными методами (см. главу 9).

По спектру действия антибиотики подразделяют на противовирусные, антибактериальные, антифун- гальные, антипротозойные. Некоторые из них облада- ют широким спектром действия, другие активны про- тив определенных групп микроорганизмов, например, только против грамположительных бактерий. Анти- биотики весьма разнообразны по структуре и механиз- му действия.

Некоторые полусинтетические пенициллины в от- личие от бензилпенициллина устойчивы к действию микробной β - лактамазы (пенициллиназы) − фермен- та, инактивирующего пенициллин за счет разрыва β-лактамного кольца. Имеются препараты, активные как против грамположительных, так и грамотрица- тельных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa (бактерия высокорезистентная ко многим антибактериальным агентам).

Мециллинам, 6-β-амидинопенициллановые кис- лоты и их эфир пивмециллинам имеют необычный

Пенициллины

Таблица 19.

P. aeruginosa aeruginosa Бензилпенициллин − − − − − Феноксиметилпеници-ллин + − − − − Метициллин − + + − − Оксациллин + + + − − Клоксациллин + + + − − Флуклоксациллин + + + − − Ампициллин + − − + − Амоксициллин + − − + − Карбенициллин − − + + + Тикарциллин − − + + + Карфециллин1* + − + + + Инданил карбенициллин* + − + + + Пивампициллин2** + − − + − Талампициллин** + − − + − Бакампициллин** + − − + − Пиперациллин3*** − − − + + Азлоциллин*** − − − + + Мезлоциллин*** − − − + + Мециллинам4**** − •• − + − Пивлюциллинам**** + •• − + −

Пенициллин

 

Эффективен при оральном применении

   Устойчив к β-лактамазе                             Активен против                 

St. aureus    Г− бактерий       Г− бактерий, кроме Pseudomonas

 

 

* − эфиры карбенициллина;

** − эфиры ампициллина;

*** − замещенные ампициллины;

**** − 6-β-амидинопенициллины;

•• − не действуют на Г+ бактерии.

спектр антибактериальной активности не действуют на грамположительные микроорганизмы, как класси- ческие пенициллины, а лишь на грамотрицательные.

 

Цефалоспорины

Цефалоспорины (цефемы), подобно пенициллинам, относят к группе β-лактамных антибиотиков. Они имеют более широкий спектр действия по сравнению с пеницил- линами и более устойчивы к β-лактамазам. Люди, страда- ющие аллергией к пенициллину, обычно не чувствитель- ны к цефемам. Продуцентом природного антибиотика цефалоспорина С является гриб Acremonium chrysogenum, первоначально названный Cephalosporium acremonium. На основе природного цефалоспорина получены много- численные полусинтетические препараты (рис. 44).

Клавамы отличаются от пенициллинов (рис. 45) замещением серы в тиазолидиновом кольце пеницил- лина на кислород в оксазолидиновом кольце клавама и отсутствием боковой цепи в 6-м положении. Кла- вулановая кислота (рис. 45, А), продуцентом которой является Streptomyces clavuligerus, обладает низкой антибактериальной активностью, но является силь- ным ингибитором стафилококковой β-лактамазы и большинства типов β-лактамаз, продуцируемых гра- мотрицательными бактериями, особенно с «пеницил- линазной», но не «цефалоспориназной» активностью.

 

В клинической практике используют аугментин — комбинированный препарат клавулановой кислоты с амоксициллином − полусинтетическим пеницил- лином, обладающим широким спектром действия, но чувствительным к β-лактамазе.

 

Рис. 44. Структура цефалоспоринов.

Другие β -лактамы. Производные пенициллановой кислоты, например, сульфон- и бромопенициллановые кислоты (рис. 46, С, D, Е) являются ингибиторами не- которых типов β-лактамаз.

D

C                                          E                                    8.1.3 Тетрациклины

                      Тетрациклины продуцируются некоторыми ви- дами стрептомицетов, а также получаются как полу-

Рис. 45. Клавамы: А — клавулановая кислота; В — ла-

тамоксеф; С — карбапенемы; D — оливано- вые кислоты; Е — тиенамицин.

В 1-оксацефемах атом серы в дигидротиазиновом кольце цефалоспорина замещен кислородом. Такая молекула чувствительна к β - лактамазам, однако, вве- дение 7-α- метоксигруппы (как у цефокситина), делает соединение более стабильным. К этой же группе при- надлежит латамоксеф (рис. 45, В) − антибиотик широ- кого спектра, устойчивый к β - лактамазам.

Карбапенемы (рис. 45, С) являются аналогами пенициллинов или клавамов, у которых атом серы (пенициллинов) или кислорода (клавамов) замещен углеродом. К ним принадлежат оливановые кислоты (рис. 45, D), продуцируемые Streptomyces olivaceus − антибиотики широкого спектра, сильные ингибиторы β-лактамаз, а также тиенамицин (рис. 45, Е), облада- ющий такими же свойствами, но нестабильный. Его производные N-формимидоилтиенамицин лишен это- го недостатка.

Нокардицины (А — Д) продуцируются Nocardia sp., наиболее активен антибиотик широкого спектра нокардицин А (рис. 46, А).

синтетические препараты (рис. 47). Так хлортетра- циклин образуется при ферментации S. aureofaciens, из него путем каталитического гидрогенизирования получают тетрациклин и кломоциклин. Химическая модификация тетрациклина дает миноциклин. Окси- тетрациклин продуцируется S. rimosus, из него по- лучают метациклин, гидрогенизация которого дает доксициклин. Мутант Str. aureofaciens продуцирует метилхлортетрациклин. Тиатетрациклины, напри- мер, тиациклин, содержат атом серы в 6-м положе- нии молекулы, активны против бактерий, устойчивых к тетрациклину. В настоящее время природные тетра- циклины практически не применяются, их вытеснили полусинтетические препараты (доксициклин и мино- циклин).

 

                                                                                                      

 

C

D                 Рис.  47. Тетрациклины: 1 — окситетрациклин; 2 —

хлортетрациклин; 3 — тетрациклин; 4 — де-

Рис. 46. А — Нокардицин А; В — азтреонам; С — суль- фонпенициллановая кислота (Na соль); D — бромопенициллановая кислота (Na соль).

 

Монобактамы — это моноциклическиеβ-лактамы, не содержащие тиазолидинового кольца, синтезируют- ся различными штаммами бактерий. Из антибиотиков этой группы наиболее эффективным оказался азтре- онам (рис. 46, В), действующий на многие грамотри- цательные бактерии и устойчивый к β - лактамазам, однако, не обладающий активностью по отношению к бактероидам и грамотрицательным анаэробам.

метилхлортетрациклин; 5 — доксициклин; 6 — метациклин; 7 — кломоциклин; 8 — мино- циклин; 9 — тиациклин.

 

Тетрациклины — антибиотики широкого спек- тра. Резистентность к ним развивается относительно медленно. Однако, существует перекрестная рези- стентность, т. е. микроорганизм, устойчивый к одно- му из тетрациклинов, устойчив также ко всем членам этой группы.

Следствием употребления тетрациклинов может быть дисбактериоз, в том числе развитие кандидоза.

Рифапицины

Рифапицины в виде комплекса антибиотиков про- дуцирует Streptomyces mediterranei, из них наиболее перспективен рифампицин В, на основе которого соз- дан полусинтетический аналог рифампицин (рис. 48).

Рис. 48. Рифампицин.

 

Рифампицин — антибиотик широкого спектра действия. Резистентность развивается довольно бы- стро, поэтому его рекомендуют использовать ограни- ченно, в основном при микобактериозах. Препарат плохо всасывается при приеме внутрь, поэтому при- меняется парентерально или местно.