Витамины, аминокислоты и органические кислоты

Данные соединения, продуцируемые микроорга- низмами и применяющиеся в производстве фармацев- тических препаратов, представлены в таблице 22. Они получаются методами биотехнологии, развитие кото- рой позволяет постоянно расширять этот ассортимент и делать его более доступным для практики.

Некоторые БАВ, продуцируемые микроорганизмами

Таблица 22.

БАВ                                    Продуцент

1                                         2

Витамины

Рибофлавин (В2)                     Eremothecium ashbyii Aschbya gossypii

Bacillus subtilis (мутантный штамм)

Цианкобаламин (В12)               Propionibacterium freudenreichii

P. shermanii

Brevibacterium flavum Pseudomonas denitrificans

 

Streptomyces olivaceus Micromonospora spp.

Аскорбиновая кислота (С)        Acetobacter xylinum

A. suboxydans (превращение D- сорбита в L-сорбозу)

Каротиноиды                        Blakeslea trispora Choanephora cucurbitarum

Аминокислоты

Рис. 65. Структура десферроксамина и его хелатного комплекса.

Глутаминовая кислота Глутамин, пролин

L-аланин, L-валин

Corynebacterium glutamicum

Десферроксамин (десферол) — активный антидот, который применяется при остром отравлении железом.

Лизин                                Corynebacterium spp. Brevibacterium spp.

L-изолейцин                          Brevibacterium flavum

L-орнитин                              Arthrobacter spp. Brevibacterium spp. Corynebacterium spp.

Последнее может возникать, например, у детей при ис- пользовании железа сульфата для лечения неосложнен- ного дефицита этого элемента. Десферол имеет высо- кое сродство к железу (константа связывания порядка 1030), его комплекс с металлом водорастворим и хорошо

L-гистидин, L-аргинин

мутанты C. glutamicum

B. flavum, Bacillus subtilis

выводится из организма. При гемолитической анемии,

например, талассемии десферол используют совместно

L-треонин, L-триптофан          рекомбинантные штаммы

Escherichia coli

L-цитрулин                            Ауксотрофные мутанты

C. glutamicum, Bacillus subtilis

Органические кислоты

Молочная                             Lactobacillus delbrueckii

L. bulgaricum, L. brevis Rhizopus oryzae

Глюконовая                           Gluconobacter suboxydans Aspergillus niger

Масляная                             Clostridium butiricum

Пропионовая                         Propionibacterium shermanii

P. freudenreichii

Койевая                                Aspergillus oryzae

2-кетоглюконовая                   Pseudomonas fluorescens

5-кетоглюконовая                   Gluconobacter suboxydans

Винная                             то же

Пировиноградная                   Pseudomonas aeruginosa

Уксусная                              Acetobacter spp.

Лимонная                              Aspergillus niger                                    

 

Железохелирующие агенты

При росте на среде с дефицитом железа многие микроорганизмы продуцируют вещества, способные связывать железо, обычно это феноляты или гидрок- саматы, которые называют сидерофорами. Активный продуцент сидерофора десферроксамина (рис. 65) — Streptomyces pilosus.

с переливанием крови, чтобы поддержать нормальный уровень железа и гемоглобина в крови. Десферол вы- пускают в форме стерильного порошка, вводят путем инъекций или орально при остром отравлении железом, чтобы удалить его из кишечника.

Сидерофоры перспективны при лечении зло- качественных и вирусных заболеваний. Paracoccus denitrificans продуцирует сидерофоры, угнетающие рост опухолевых клеток и репликацию РНК вирусов. Это действие связано с тем, что в среде создается де- фицит железа, необходимого для этих процессов.

 

Ферменты

Микроорганизмы продуцируют ферменты, кото- рые используются как терапевтические вещества или в диагностических целях. Последние будут рассмотре- ны ниже.

Стрептокиназа, продуцируемая стрептококками, способна трансформировать плазминоген в плазмин − протеазу, вызывающую растворение сгустков крови. Ее применяют при лечении глубоких венозных острых артериальных тромбозов и острой легочной эмболии. Возможно применение этого фермента при инфаркте миокарда.

Стрептодорназа, также вырабатываемая стреп- тококками, способствует разжижению гноя. Это де-

зоксирибонуклеаза, гидролизующая дезоксирибону- клеопротеин и ДНК, обусловливающие вязкость гноя. Совместное применение стрептокиназы и стрептодор- назы эффективно при заболеваниях грудной полости, сопровождающихся образованием сгустков крови и гноя, и при лечении гнойных ран.

Оба фермента получают при культивировании не- патогенных штаммов стрептококков на среде с избыт- ком глюкозы. Ферменты выделяют из культуральной жидкости и выпускают в инъекционной форме.

L - аспарагиназу продуцируют E. coli и Erwinia carotovora. Фермент используют при химиотерапии некоторых форм лейкемии. L - аспарагиназа отщепля- ет одну аминогруппу от аспарагина, превращая его в аспарагиновую кислоту. Избирательность действия фермента определяется потребностью некоторых форм опухолевых клеток в аспарагине, тогда как нор- мальные клетки в аспарагине не нуждаются.

Нейраминидазу получают при культивирова- нии Vibrio cholera. Фермент отщепляет остатки N-ацетилнейраминовой кислоты, входящей в мембра- ну некоторых опухолевых клеток, повышая таким об- разом их антигенную активность. Может быть исполь- зован при лечении некоторых форм лейкемии.

β -лактамазы, инактивирующие пенициллины и цефалоспорины, используются при определении стерильности этих антибиотиков (см. ниже) или при микробиологическом анализе клинического матери- ала от больных, получающих эти антибиотики. В те- рапевтических целях их используют в случае тяжелой аллергической реакции на β -лактамные антибиотики. Фермент вводят внутримышечно или внутривенно со- вместно с другими препаратами (адреналин, антиги- стаминные средства).