Пути и способы предотвращения развития микробной резистентности к ХТВ

Развитие микробной резистентности и широкое ее распространение требует постоянного поиска но- вых антимикробных препаратов. Активные исследова- ния, проводимые с начала эры антибиотиков, привели к тому, что скрининг с целью поиска нового продуцен- та часто заканчивается открытием “старого” антибио- тика. Поэтому в настоящее время разрабатываются но- вые направления поиска:

1) препаратов, воздействующих на мишени, ко- торые претерпели модификацию под действием “ста- рых” антибиотиков;

2) ингибиторов ферментов, инактивирующих ан- тибиотики;

3) веществ, подавляющих активный выброс ан- тибиотика из клетки патогена;

4) против новых мишеней, например, ферментов, участвующих в синтезе белка и пептидогликана;

5) новая техника скрининга “ in vivo gene expressing technology ” против тех процессов микроорганизма, которые имеют место в организме больного, но не на- блюдаются in vitro, например, синтез некоторых по- лисахаридов, факторов адгезии, ферментов патоген- ности и т. п. Для выявления генов, кодирующих эти процессы, сравнивают РНК-транскрипты, образующи- еся in vivo и in vitro. С помощью обратной транскрип- тазы получают тотальную ДНК, которую исследуют в реакции гибридизации с библиотекой генов данного микроорганизма. Цель скрининга — идентификация новых генов и поиск способов инактивации их экс- прессии. Наиболее перспективные мишени, не имею- щие аналогов у эукариот — факторы вирулентности и механизмы регуляции их экспрессии. Последние включают распознавание условий среды (рецепцию), передачу сигнала от рецептора геному и синтез соот- ветствующего фактора вирулентности.

Перспективны также разработки по созданию пре- паратов, блокирующих адгезию, систему секреции, и систему регуляции транскрипции. Один из универ- сальных регуляторов последней — механизм чувства кворума у микроорганизмов. Его принцип — актива- ция транскрипции специфических генов при достиже- нии порогового уровня связывания белка — активатора транскрипции с низкомолекулярным аутоиндуктором. Этот механизм обеспечивает быстрый рост культуры при больших посевных дозах и участвует в экспрес- сии факторов вирулентности. Ингибиторы детерми- нант вирулентности, вероятно, будут иметь низкую активность in vitro и, что ценно, не будут действовать на микроорганизмы, лишенные факторов вирулентно- сти, т. е. на нормальную микробиоту.

В качестве химиотерапевтических веществ пред- лагают использовать фрагменты белковых факторов врожденного иммунитета, причем видоспецифиче- ских, т. е. не являющихся чужеродными. Одним из та- ких факторов может быть рекомбинантный фрагмент белка нейтрофилов человека, нейтрализующий эндо- токсин грамотрицательных бактерий и обладающий антимикробным действием.

Поиск новых антимикробных средств предусма- тривает характеристику не только генома, но и про- теома, т. е. всех без исключения белков клетки для определения ее состояния в любой момент. Проте- омика характеризует фенотип клетки на любой ста- дии клеточного цикла и в любых внешних условиях, таким образом, дает необходимые знания для таргет- ного скрининга — поиска препаратов, направленных на определенную мишень (target).

Глава 16. ДЕЗИНФЕКТАНТЫ, АНТИСЕПТИКИ И КОНСЕРВАНТЫ