Поверхностно-активные вещества

Поверхностно-активные вещества (ПАВ) под- разделяют на анионные, катионные и амфолитные (амфотерные) соединения в соответствии с иони- зацией гидрофильной группы молекулы, в которой присутствует также гидрофобная группа. Анионные и амфотерные ПАВ слабо действуют на микроорга- низмы или полностью неактивны. Однако некоторые из них повышают чувствительность микроорганиз- мов к другим биоцидам, изменяя проницаемость клеточных мембран. Антимикробной активностью обладают катионные ПАВ, из которых наибольшее значение имеют четвертичные аммониевые основа- ния (ЧАС, рис. 73). Их активность зависит от длины углеродной цепи радикала и максимально у соеди- нений, имеющих радикал от С8 до С18. Эти вещества наиболее активны при нейтральном или слабощелоч- ном pH, инактивируются при pH ниже 3,5, поэтому они несовместимы с анионными и амфотерными ПАВ, возможно, из-за образования мицелл. Органи- ческие вещества инактивируют ЧАС.

 

А                        B

      

C                        D

 

Рис. 73. Четвертичные соединения аммония: А — об- щая формула; В — бензалкониума хлорид (п

= 8 — 18); С — цетримид (n = 12, 14 или 16); D — цетилпиридиния хлорид.

 

Бактерицидное действие против грамположи- тельных бактерий и грибов проявляется в разведении до 1:200 000, грамотрицательных — до 1:30 000; для уничтожения Pseudomonas aeruginosa требуется более высокая концентрация. На споры и вирусы ЧАС в ра- бочих концентрациях не действуют.

ЧАС не раздражают кожу и слизистые оболочки, поэтому их используют при обработке ран, а также в качестве консервантов некоторых препаратов. Бен-

залкониума хлорид и цетримид широко применяют в хирургии, урологии и гинекологии в виде водных и спиртовых растворов и кремов, иногда в сочетании с хлоргексидином. В больницах ЧАС используют для санитарной обработки помещений и оборудования.

 

Галогены

Препараты хлора и йода использовались в целях дезинфекции с начала XIX в. Позднее были получены их соединения, отличающиеся высокой активностью, стабильностью и удобные для практического примене- ния [4].

Хлор служит источником получения многих анти- микробных препаратов. Активность хлорсодержащих дезинфектантов выражают в единицах свободного хлора.

Гипохлориты — одна из наиболее давно извест- ных групп дезинфектантов, быстро действуют на бак- терии, грибы и вирусы, в высоких концентрациях и при продолжительной экспозиции — на кислото- устойчивые бактерии и споры бацилл. Совместимы с катионными и анионными ПАВ. Их недостатками являются коррозионная активность, способность инактивироваться органическими веществами и от- носительная нестабильность. Гипохлориты выпу- скают в виде порошка или растворов, в основном как соли калия или натрия хлорноватистой кислоты (НОСl). В растворе гипохлорит натрия существует в равновесном состоянии:

 

NaOCl + Н2 О ↔ НОСl + NaOH.

Хлорноватистая кислота — сильный окислитель, в состоянии ионизации в кислой среде образуются ионы:

 

НОС1 ↔ Н+ + ОС1–.

Концентрация иона ОС1– определяет антимикроб- ную активность раствора. Она максимальна при pH — 5, однако в кислой среде препарат нестабилен. По- этому его хранят в виде щелочного раствора, а перед употреблением переводят в активную форму. Рабочий раствор используют в течение суток.

Органические соединения хлора. К этой груп- пе принадлежат N-хлоропроизводные сульфона- мидов, хлорамин и дихлорамин, галазон (рис. 74), N-хлоропроизводные гетероциклических соединений, содержащих в кольце атом азота, например, дихлоризо- циануровая кислота. Последнюю выпускают в сухом виде как соли натрия или калия. Перед употреблением их растворяют в кислой среде.

Рис. 74. Галазон

3

Хлороформ (СНС1 –,) ограниченно используется для консервации растворов. Благодаря своей летуче- сти он может испаряться из растворов, что может со- провождаться ростом микроорганизмов.

Йод обладает широким спектром антимикробной активности. Его применяют в виде тинктуры, содер- жащей 2,5% йода и 2,5% калия йодида в 90%-ном эта- ноле, а также раствора Люголя (5% йода в 10%-ном растворе калия йодида). Активность йода менее, чем хлора, зависит от температуры, pH и присутствия ор- ганических веществ. Его недостаток — раздражающее действие на кожу и слизистые оболочки, а также окра- шивание кожи.

Йодофоры — препараты, содержащие йод (phor — носитель), обладают меньшим раздражающим дей- ствием с сохранением активности йода. В качестве носителей используют полимерные соединения (поли- этиленоксид, полипропилен, поливинилпирролидон) и некоторые ПАВ. Неионные или катионные ПАВ по- вышают растворимость йода; эти препараты стабиль- ны, добавление перед употреблением фосфорной или лимонной кислоты до pH ниже 5 повышает их актив- ность. Йод в них присутствует в виде мицеллярных агрегатов, которые диспергируются при разбавлении раствора, освобождая йод.

В комплексе с поливинилпирролидоном часть йода связывается с полимером, однако основная его часть существует в форме трийодида. Разбавление раствора приводит к ослаблению связи с носителем и освобождению йода.

 

Кислоты и эфиры

В фармацевтической практике в основном ис- пользуют органические кислоты, которые в растворе диссоциируют не полностью. Антимикробной актив- ностью обладает кислота в недиссоциированной фор- ме, поэтому при выборе условий применения необхо- димо учитывать константу диссоциации К и значение рК (pH, при котором степень диссоциации составляет 50%).

Бензойная кислота (С6 Н5 СООН) одна или в со- четании с другими консервантами часто используется в фармацевтической практике. Значение рК для бен- зойной кислоты 4,2, поэтому ее следует использовать для консервации таких растворов, pH которых не более 5,0, предпочтительно 4,0. Для препаратов орального применения ее используют в концентрации 0,05-0,1%. Возможно развитие резистентности. Бензойную кис- лоту в комбинации, например, с салициловой кислотой используют для лечения поверхностных микозов.

Сорбиновая кислота — широко используемый консервант как в виде кислоты, так и ее калиевой соли, имеет значение рК 4,8; ее активность, как и бензойной кислоты, уменьшается с повышением pH. Наиболее эффективна при pH 4 или ниже. Обычно применяется

для консервации сиропов и гелеобразных фармацевти- ческих продуктов.

Серы диоксид, сульфиты и метабисульфиты. Серы диоксид широко используется как консервант пищевых продуктов и в пивоваренной промышленно- сти. В фармацевтических препаратах натрия сульфит и метабисульфит действуют как консерванты и анти- оксиданты.

Борную кислоту используют в качестве антисеп- тика в виде раствора или порошка для обработки кожи и слизистых оболочек. Хорошая всасываемость и мед- ленное выведение из организма ограничивают ее при- менение.

Уксусная кислота в виде 0,25-2%-ного раство- ра применяется для обработки наружного уха и ниж- них отделов мочевыводящих путей. Активна против Pseudomonas spp.

Салициловая кислота применяется в спиртовых растворах (1-2%), присыпках, мазях, пастах как анти- септик, например, при дерматомикозах.

Эфиры п-гидроксибензойной кислоты (парабены) имеют значение рК 8-8,5, поэтому их активность менее зависит от pH среды, чем активность кислот. Парабены (метиловый, этиловый, пропиловый и бутиловый эфи- ры, рис. 75) можно применять для консервации раство- ров с pH 7-8, однако оптимальная активность проявля- ется в кислой области pH. Они активны против грибов, в меньшей степени — бактерий; псевдомонады спо- собны использовать парабены как источник углеро- да. Парабены используют для консервации эмульсий и кремов. Для гетерофазных препаратов удобно ис- пользовать комбинации эфиров: водорастворимый ме- тиловый эфир (0,25%) защищает водную фазу, а про- пиловый и бутиловый эфиры — гидрофобную фазу. Парабены несовместимы с неионными ПАВ.

Рис. 75. Парабены (R — метил, этил, пропил, бутил или бензил).

 

Окислители

Водорода пероксид и надкислоты — мощные ан- тимикробные агенты, действуют на споры. В концен- трации 3-6% водорода пероксид (Н202) применяется для дезинфекции, в более высокой (до 25%) — для хи- мической стерилизации. Надуксусная кислота — так- же сильный биоцид, однако корродирует металлы, ток- сична и инактивируется органическими веществами.

Калия перманганат в 0,01-0,5%-ных растворах об- ладает сильным бактерицидным действием.

Тяжелые металлы. Препараты, содержащие ртуть и серебро, одними из первых получили применение как антисептики, однако теперь они постепенно вы- ходят из употребления и заменяются менее токсич- ными. Соединения ртути высокоэффективны, однако

к ним образуются резистентные штаммы, кроме того, они представляют опасность как загрязнители окру- жающей среды. В медицине используют мертиолат (тиомерсал) и фенилртути нитрат или ацетат (рис. 76). Соли фенилртути в концентрации 0,001-0,004% ис- пользуют для консервации глазных капель, инъек- ционных растворов, раствора для контактных линз, иногда в комбинации с другими веществами. Ртутьор- ганические соединения в значительной степени адсор- бируются из растворов резиновыми и полимерными материалами.

B

 

 

Рис. 76. Органические соединения ртути: А — мертио- лат, В — фенилртути ацетат.

 

Помимо этого в качестве антисептиков применяют серебра нитрат (ляпис), протаргол (содержит 7,8-8,3% серебра), колларгол (коллоидный раствор, содержа- щий 70% серебра), меди сульфат (0,25%-ный раствор), цинка окись в виде присыпок и мазей.

Диамидины (пропамидин, дибромопропами- дин, рис. 77) используют как консерванты; пропами- дин (0,1%) — глазных капель, дибромпропамидин (0,15%) — кремов и глазных мазей. Их активность снижается при кислом pH и в присутствии органиче- ских веществ. Возможно развитие резистентности.

Рис. 77. Пропамидин.

 

Красители

Производные трифенилметана обладают бакте- риостатической активностью в основном в отноше- нии грамположительных микроорганизмов. Органи- ческие вещества снижают их активность. Наиболее часто примениют кристаллический фиолетовый (ген- циановый фиолетовый) и  бриллиантовый  зеленый в виде 0,5%-ных водных или спиртовых растворов для обработки мелких ран, ожогов и при поверхностных бактериальных или микотических заболеваниях кожи. Акридиновые красители (рис. 78) одинаково дей- ствуют на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Действие проявляется медленно. Не- активны в отношении спор бацилл и грибов. Уровень активности зависит от степени ионизации молекулы. Для наиболее часто используемых 3,6-диаминоакри- дина (профлавина) гемисульфата и 9-аминоакридина (аминакрина) гидрохлорида оптимально значение pH 7,5. Эти вещества не инактивируются сывороткой.

Применяются для обработки ран и ожогов.

 

Рис. 78. Акридиновые красители: профлавин (А), ами- ноакрина гидрохлорид (В).

 

Производные хинолина наиболее активны про- тив грамположительных бактерий и грибов. Для местного применения используют производные 8-гидроксихинолина: калия гидроксихинолин суль- фат, клиохинол, хлорхинальдол и халькинол. Эти вещества являются хелатными агентами и активны только в присутствии двухвалентных металлов, на- пример, меди и железа.

Из производных 4-аминохинальдина используют декалина хлорид (бис- четвертичное аммониевое со- единение) при инфекциях ротовой полости и глотки и декалина ацетат в глазных каплях. Лауролина аце- тат (ЧАС) — дезинфектант для кожи. Как катионные ПАВ они несовместимы с анионными агентами, фено- лом и хлорокрезолом.

Подробное описание дезинфектантов и антисеп- тиков может оказаться полезным при выборе опти- мального средства для борьбы с микробной контами- нацией в условиях производства или в клинической практике.