Полусинтетические пенициллины, устойчивые к пенициллиназе (антистафиллококковые пенициллины; изоксазолиловые пенициллины)

Соединения этой группы содержат соединенный с лактамным циклом изоксазолиловый радикал, который мешает действию β-лактамазы стафилококков (β-лактамаза-1; пенициллиназа) на лактамный цикл. Поэтому эти соединения устойчивы к действию β-лактамазы стафилококков и оказывают на большинство стафилококков бактерицидное действие.

Первым препаратом данной группы был метициллин. Однако метициллин плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте, может вызывать интерстициальный нефрит и поэтому в настоящее время не используется.

Из группы изоксазолиловых пенициллинов применяют оксациллин (Oxacillin), флуклоксациллин (Flucloxacillin). Эти препараты по спектру противомикробного действия сходны с бензилпенициллинами, но менее эффективны. Существенным их отличием от бензилпенициллинов является эффективность в отношении стафиллококков, вырабатывающих пенициллиназу. Продолжительность действия препаратов – 4–6 ч.

Основным показанием к назначению указанных препаратов являются стафилококковые инфекции (пневмония, эндокардит, менингит, инфекции костей, суставов), устойчивые к бензилпенициллинам.

Назначают препараты внутрь; флуклоксациллин, кроме того, вводят внутривенно или внутримышечно.

Штаммы стафилококков, устойчивые к данным препаратам, называют метициллин-резистентными стафилококками. Препаратами выбора в отношении этих стафилококков являются ванкомицин, линезолид.

Пенициллины широкого (расширенного) спектра действия

В этой группе пенициллинов выделяют:

1) аминопенициллины;

2) карбоксипенициллины;

3) уреидопенициллины.

Аминопенициллины

Аминопенициллины – ампициллин, амоксициллин действуют на те же возбудители, что и бензилпенициллины (за исключением трепонем), а также на грамотрицательные возбудители – сальмонеллы, шигеллы, кишечную палочку, гемофильную палочку. По сравнению с бензилпенициллинами аминопенициллины более гидрофильны и легче проникают через поры наружной мембраны грамотрицательных бактерий.

Не действуют аминопенициллины на бледную трепонему, хламидии, бактероиды, синегнойную палочку.

Ампициллин (Ampicillin) при назначении внутрь лишь частично (на 30–50 %) всасывается в кишечнике и поэтому эффективен при инфекциях желудочно-кишечного тракта. В качестве резервного препарата может применяться при бациллярной дизентерии, брюшном тифе. При назначении внутрь ампициллин может вызывать глоссит, стоматит, диарею, кандидамикоз кишечника. Ампициллин подвергается энтерогепатической циркуляции, поэтому в желчи создаются достаточно высокие его концентрации. Всосавшийся ампициллин выделяется почками.

При парентеральном введении (внутримышечно, внутривенно медленно или капельно) ампициллин может быть эффективен при септицемии, менингите, остром среднем отите, остром синусите, обострениях хронического бронхита, пневмонии, эндокардите, перитоните, инфекциях моче- и желчевыводящих путей, холецистите, остеомиелите, гинекологических инфекциях, вызыванных чувствительными к препарату микроорганизмами. При листериозе (менингит, эндокардит, листериоз беременных, сепсис у новорожденных) ампициллин – препарат выбора. Продолжительность действия препарата – 6 ч.

Амоксициллин (Amoxicillin) хорошо всасывается в кишечнике (80–90 %). Препарат назначают внутрь каждые 8 ч. При этом создаются достаточно высокие концентрации препарата в крови. В то же время концентрация препарата в кишечнике оказывается меньшей, чем при назначении ампициллина, поэтому при кишечных инфекция (шигеллёз, сальмонеллёз) амоксициллин обычно не используют.

Применяют амоксициллин при обострениях хронических бронхитов, пневмониях, менингитах, отитах, синуситах, инфекциях в зубоврачебной практике, инфекциях желчевыводящих путей (холецистит, холангит), мочеполовой системы (пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит), остеомиелите, гонорее, гинекологических инфекциях (аднексит, эндометрит), клещевом боррелиозе (болезнь Лайма) у детей, для эрадикации Н. pylori.

Побочные эффекты амоксициллина:

- тошнота, рвота;

- глоссит, стоматит;

- диарея;

- реакции гиперчувствительности (крапивница, сыпи, ангионевротический отёк, анафилактические реакции, гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит);

- при больших дозах или почечной недостаточности – судорожные реакции.

Комбинированные препараты аминопенициллинов и ингибиторов β-лактамаз

Аминопенициллины не действуют на микроорганизмы, которые вырабатывают β-лактамазы (в частности, пенициллиназу). Поэтому аминопенициллины целесообразно назначать вместе с ингибиторами β-лактамаз.

Ингибиторы β-лактамаз – клавулановая кислота (Clavulanic acid), сульбактам (Sulbactam), тазобактам (Tazobactam) – имеют в своей структуре β-лактамный цикл и ковалентно связываются с рядом β-лактамаз. При этом происходит необратимое ингибирование β-лактамаз (указанные соединения называют суицидными ингибиторами β-лактамаз).

Клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам повышают активность аминопенициллинов в отношении стафилококков, гемофильной палочки, моракселл, гонококков, менингококков, кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, клебсиелл, анаэробов, включая Bacteroides fragilis. Применяют комбинированные препараты – амоксициллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам и др.

Амоксициллин + клавулановая кислота (Amoxicillin + clavulanic acid; амоксиклав, аугментин) эффективен в отношении кокков, гемофильной палочки, кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, протея, легионелл, клебсиелл, анаэробных возбудителей (в том числе В. fragilis) и ряда других микроорганизмов. Не действует на синегнойную палочку.

Назначают препарат внутрь 2 раза в сутки при инфекциях дыхательных, желче- и мочевыводящих путей, одонтогенных инфекциях (вызываются часто анаэробными возбудителями), остром и хроническом отитах, хроническом простатите, инфекциях костной ткани, суставов, кожи, мягких тканей. В тяжёлых случаях препарат вводят внутривенно. Неосложнённая гонорея может быть излечена одной инъекцией амоксиклава.

Сходными свойствами обладает ампициллин + сульбактам (Ampicillin + sulbactam; уназин); вводят внутримышечно, внутривенно.

Сультамициллин (Sultamicillin) – двойной эфир ампициллина и сульбактама. Применяют при пневмониях, бронхитах, отитах, синуситах, абсцессах, флегмонах, остеомиелите, перитоните, урологических и гинекологических инфекциях. Назначают внутрь, вводят внутримышечно, внутривенно.

Карбоксипенициллины

Карбенициллин (Carbenicillin), тикарциллин (Ticarcillin) по спектру действия сходны с аминопенициллинами. В отличие от аминопенициллинов, действуют на синегнойную палочку (Pseudomonas aeruginosa). Карбенициллин и тикарциллин плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте и поэтому вводятся внутримышечно или внутривенно. Длительность действия – 5 ч.

Карфециллин (Carfecillin) – фенильный эфир карбенициллина; хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Препарат назначают внутрь 3 раза в сутки.

Карбоксипенициллины применяют чаще всего при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой (урологические инфекции, остеомиелит и др.).

Комбинированный препарат тикарциллин + клавулановая кислота (Ticarcillin + clavulanic acid; тиментин) проявляет активность в отношении возбудителей, вырабатывающих β-лактамазы. Вводят внутривенно.

Уреидопенициллины

Азлоциллин (Azlocillin; секуропен), пиперациллин (Piperacillin) – антибиотики широкого спектра действия. Эффективны в отношении штаммов синегнойной палочки, устойчивых к карбоксипенициллинам.

Применяют уреидопенициллины чаще всего при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой (пневмонии, инфекции желче- и мочевыводящих путей и др.). Азлоциллин вводят внутримышечно или внутривенно 3–4 раза в сутки; пиперациллин вводят внутримышечно.

Пиперациллин + тазобактам (Piperacillin + tazobactam; тазоцин) проявляет активность в отношении возбудителей, вырабатывающих β-лактамазы.

Карбоксипенициллины и уреидопенициллины называют антисинегнойными пенициллинами и применяют в основном при заболеваниях, вызванных синегнойной палочкой.

Так же, как при применении бензилпенициллинов, побочные эффекты пенициллинов широкого спектра действия чаще всего проявляются реакциями гиперчувствительности – кожные высыпания, ангионевротический отек; возможны повышение температуры, артриты, поражения почек, анафилактический шок.

Цефалоспорины

Цефалоспорины – производные 4-аминоцефалоспорановой кислоты, выделенной из грибов Cephalosporium. По химической структуре имеют сходство с пенициллинами (содержат β-лактамный цикл); отличаются шестичленным циклом, содержащим серу, при β-лактамном цикле.

Цефалоспорины – бактерицидные антибиотики широкого спектра действия. Ингибируют транспептидазу и таким образом, препятствуя синтезу пептидогликана, уменьшают прочность клеточной стенки бактерий; при их действии происходит разрушение клеточной стенки и гибель бактерий.

Так же, как пенициллины, большинство цефалоспоринов малолипофильны и поэтому плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Проникновение цефалоспоринов в ЦНС повышается при воспалении мозговых оболочек. Некоторые цефалоспорины (цефоперазон, цефотаксим, цефтриаксон) проникают через гематоэнцефалический барьер и применяются при менингитах.

В связи с малой липофильностью цефалоспорины выделяются в основном (60–90 %) в неизменённом виде почками. Это способствует их эффективности при инфекционных заболеваниях почек и мочевыводящих путей.

Цефоперазон в основном (70–80 %) выделяется с желчью. Цефтриаксон выделяется частично (60 %) почками, а частично (40 %) с желчью.

Выделяют 4 поколения цефалоспоринов (табл. 17).

Таблица 17. Основные препараты цефалоспоринов

Препараты	Пути введения
Внутримышечно	Внутрь
I поколение
Цефазолин	+	–
Цефалексин	–	+
Цефадроксил	–	+
II поколение
Цефуроксим	+	–
Цефокситин	+	–
Цефамандол	+	–
Цефаклор	–	+
III поколение
Цефтазидим	+	–
Цефоперазон	+	–
Цефотаксим	+	–
Цефтриаксон	+	–
Цефиксим	–	+
IV поколение
Цефипим	+	–

 

Цефалоспорины I поколения – цефазолин (Cefazolin; кефзол), цефалексин (Cefalexin; кефлекс), цефадроксил (Cefadroxil) – действуют преимущественно на грамположительные бактерии: стафилококки (в том числе стафилококки, устойчивые к бензилпенициллинам), стрептококки, пневмококки, а также на кишечную палочку, Proteus mirabilis. Не влияют на бактероиды, синегнойную палочку. Цефазолин разрушается в желудочно-кишечном тракте, поэтому его вводят внутримышечно или внутривенно 2–4 раза в сутки. Цефалексин и цефадроксил хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте и назначаются внутрь. Цефазолин применяют также в виде глазных капель.

Цефалоспорины II поколения – цефуроксим (Cefuroxime; зинацеф), цефокситин (Cefoxitin), цефамандол (Cefamandol), цефаклор (Cefaclor) – по сравнению с препаратами I поколения имеют более широкий спектр противобактериального действия. Более эффективны в отношении грамотрицательных бактерий. Высокоэффективны в отношении гемофильной палочки; действуют на менингококки, гонококки, клебсиеллы, моракселлы, шигеллы, сальмонеллы, протей. Цефокситин действует на бактероиды. Цефалоспорины II поколения не влияют на синегнойную палочку. Цефуроксим, цефокситин, цефамандол вводят внутримышечно или внутривенно в среднем 3 раза в сутки. Цефаклор и цефуроксима аксетил назначают внутрь.

Цефалоспорины III поколения – цефтазидим (Ceftazidime; фортум), цефоперазон (Cefoperazone), цефотаксим (Cefotaxime; клафоран), цефтриаксон (Ceftriaxone), цефиксим (Cefixime) – высокоэффективны в отношении гонококков, менингококков, гемофильной палочки, протея. Действуют на стрептококки, пневмококки (менее эффективны в отношении стафилококков), клебсиеллы, кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы.

Цефтазидим (особенно) и цефоперазон (в меньшей степени) эффективны в отношении синегнойной палочки. Цефиксим назначают внутрь 1–2 раза в сутки; остальные препараты (за исключением цефтриаксона) вводят внутримышечно или внутривенно 2 раза в сутки. Цефтриаксон вводят 1 раз в сутки.

Применяют цефалоспорины III поколения для парентерального введения при инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, ЛОР-органов, при сепсисе, перитоните, раневых и ожоговых инфекциях, холецистите, инфекциях тазовых органов, кожи и мягких тканей, костей, суставов, половых путей, эндометрите, гонорее (неосложнённая гонорея излечивается одной внутримышечной инъекцией цефтриаксона).

Цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон проникают через гематоэнцефалический барьер и применяются при менингитах. Цефтриаксон применяют при клещевом боррелиозе (болезнь Лайма), в качестве резервного препарата при лечении сифилиса. Цефтазидим применяют в виде глазных капель. Цефиксим (назначают внутрь) применяют при фарингите, тонзиллите, синусите, среднем отите, бронхите, инфекциях мочевыводящих путей.

Цефалоспорин IV поколения – цефепим (Cefepime; максипим) – цефалоспорин наиболее широкого спектра действия. Действует на грамположительные и грамотрицательные бактерии, резистентные к цефалоспоринам III поколения, – стафилококки, стрептококки, пневмококки, гемофильную палочку, моракселлы, клебсиеллы, менингококки, гонококки, кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, протей, синегнойную палочку. Вводят цефепим внутримышечно или внутривенно 2 раза в сутки. Применяют цефепим при пневмониях, инфекциях желче- и мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, гинекологических инфекциях, сепсисе, перитоните.

Побочные эффекты цефалоспоринов:

- аллергические реакции;

- головная боль, головокружение;

- тошнота, рвота, диарея;

- стоматит, глоссит;

- нарушения функции печени,

- возможна нефротоксичность (особенно при применении препаратов I поколения);

- лейкопения;

- флебиты при внутривенном введении.

Цефоперазон, цефамандол при употреблении этанола могут вызывать дисульфирам-подобные реакции; препятствуют действию витамина K и могут вызывать кровотечения.

Карбапенемы

Карбепенемы, в отличие от пенициллинов, содержат в тиазолидиновом цикле не S, а метальную группу. Устойчивы к большинству β-лактамаз. Препараты этой группы – имипенем, меропенем, эртапенем – антибиотики сверхширокого спектра действия. Действуют на большинство грамположительных, грамотрицательных, аэробных и анаэробных бактерий.

Малоэффективны в отношении метициллин-резистентных стафилококков.

Карбапенемы неэффективны при назначении внутрь, поэтому их вводят внутривенно или внутримышечно.

Имепенем и меропенем практически не метаболизируются в печени и выводятся почками в неизменённом виде; эртапенем частично метаболизируется.

Применяют карбопенемы при тяжёлых инфекционных заболеваниях, особенно при полимикробной резистентности и смешанных инфекциях, пневмониях, сепсисе, интраабдоминальных и гинекологических инфекциях, инфекциях желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, костей, суставов.

Имипенем (Imipenem) инактивируется дегидропептидазой проксимальных канальцев почек, поэтому назначается вместе с ингибитором дегидропептидазы – циластатином в виде комбинированного препарата имепенем + циластатин (Imepenem + cilastatin; тиенам). Имипенем действует на кокки, клебсиеллы, гемофильную палочку, кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, протей, клостридии, бактероиды, синегнойную палочку и многие другие возбудители. Неэффективен имипенем в отношении хламидий, коринобактерий, микобактерий туберкулёза.

Комбинированный препарат имепенем + циластатин вводят внутривенно 3–4 раза в сутки (реже – внутримышечно 2 раза в сутки) при пневмониях, сепсисе, инфекциях брюшной полости, мочеполовой системы, кожи и мягких тканей, костей, суставов.

Меропенем (Meropenem; меронем) по противобактериальному спектру сходен с имипенемом; не инактивируется дегидропептидазой. Хорошо проникает в большинство тканей, в том числе в цереброспинальную жидкость. Применяют меропенем (вводят внутривенно 3 раза в сутки) по тем же показаниям, что и имипенем, а также при менингитах.

Эртапенем (Ertapenem), в отличие от имипенема и меропенема, не активен в отношении синегнойной палочки. Действует более продолжительно; вводится внутримышечно 1 раз в сутки.

Побочные эффекты карбапенемов:

– тошнота, рвота;

– в больших дозах – нейтропения;

– нейротоксическое действие;

– судорожные реакции, связанные с блокадой рецепторов ГАМК.

Не рекомендуют применять у больных эпилепсией.