Миотропные гипотензивные средства

Миотропными гипотензивными средствами называют вещества, которые оказывают прямое расслабляющее действие на гладкие мышцы кровеносных сосудов; при этом сосуды расширяются, артериальное давление снижается.

Среди миотропных гипотензивных средств выделяют:

1) донаторы NO;

2) активаторы калиевых каналов;

3) блокаторы кальциевых каналов;

4) другие миотропные гипотензивные средства.

Донаторы NO

Донаторы NO – лекарственные средства, при метаболизме которых высвобождается оксид азота (NO), идентичный эндотелиальному релаксирующему фактору.

К препаратам этой группы относят нитроглицерин и нитропруссид натрия. При метаболизме нитроглицерина выделение NO обусловлено действием тиоловых ферментов, с истощением которых связывают быстрое привыкание к нитроглицерину. Нитропруссид натрия высвобождает NO спонтанно; привыкания к препарату не развивается.

NO стимулирует гуанилатциклазу гладких мыщц сосудов, при этом повышается уровень цГМФ, который активирует протеинкиназу G. Под влиянием протеинкиназы G фосфорилируется фосфоламбан мембраны саркоплазматического ретикулума. При этом активность фосфоламбана снижается. Уменьшается ингибирующее влияние фосфоламбана на Са²⁺-АТФазу саркоплазматического ретикулума. При действии Са²⁺-АТФазы ионы Са²⁺ переносятся из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум, содержание Са²⁺ в цитоплазме снижается.

Снижение содержания Са²⁺ в цитоплазме ведёт к расслаблению гладких мышц кровеносных сосудов (уменьшается стимулирующее влияние комплекса Са²⁺-кальмодулин на киназу лёгких цепей миозина).

Нитроглицерин (Nitroglycerin) используют в основном при ИБС. Нитроглицерин расширяет преимущественно венозные и в меньшей степени артериальные сосуды (считают, что уровень тиоловых ферментов, под влиянием которых из нитроглицерина высвобождается NO, в венах выше, чем в артериях). В качестве гипотензивного средства раствор нитроглицерина вводят внутривенно капельно. Действие начинается через 2–5 мин. Препарат применяют для купирования гипертензивных кризов, а также для уменьшения нагрузки на сердце при острой сердечной недостаточности.

Нитропруссид натрия (Sodium nitroprusside) – одно из самых эффективных сосудорасширяющих и гипотензивных средств. В отличие от нитроглицерина нитропруссид натрия расширяет в равной степени артериальные и венозные сосуды. Растворы нитропруссида натрия вводят внутривенно капельно; при одномоментном введении длительность действия – около 3 мин.

Применяют нитропруссид натрия при гипертензивных кризах, острой левожелудочковой недостаточности, а также для управляемой гипотензии при хирургических операциях. Из побочных эффектов могут быть тошнота, рвота, потливость, мышечные подёргивания. Нитропруссид натрия – цианистое соединение.

При его метаболизме помимо NO высвобождается цианид, который под влиянием роданазы печени быстро превращается в малотоксичный тиоцианат (при заболеваниях печени могут проявиться токсические эффекты цианида – метаболический ацидоз, рвота, нарушение дыхания, потеря сознания).

Экскреция тиоцианата медленна (t _1/2 – 3 дня), и при длительном внутривенном введении нитропруссида натрия происходит кумуляция тиоцианата; начинает проявляться токсическое действие тиоцианата – звон в ушах, нарушение зрения, дезориентация, делирий, судороги. Поэтому не рекомендуют проводить внутривенное капельное введение натрия нитропруссида более 18–34 ч.

Ингибиторы фосфодиэстеразы V. Действие NO опосредованно через образование цГМФ, стимулирующего протеинкиназу G. Инактивация цГМФ (превращение в нециклический ГМФ) происходит под влиянием фосфодиэстераз. В гладких мышцах кавернозных (пещеристых) тел (а также в гладких мышцах кровеносных сосудов) действует фосфодиэстераза V.

При сексуальном возбуждении из окончаний нитроксидергических нервных волокон, иннервирующих кавернозные тела, высвобождается NO. Кроме того, повышается активность парасимпатической иннервации кавернозных тел, стимулируются М₃-холинорецепторы эндотелия, и из эндотелия высвобождается NO. При действии NO расслабляются гладкие мышцы кавернозных тел, увеличивается их кровенаполнение – возникает эрекция.

Ингибиторы фосфодиэстеразы V – силденафил, тадалафил, варденафил – препятствуют инактивации цГМФ; таким образом усиливают действие N0. При сексуальном возбуждении это увеличивает кровонаполнение кавернозных тел и таким образом способствует эрекции. Указанные препараты применяют при эректильной дисфункции.

В связи с расслаблением гладких мышц кровеносных сосудов при применении ингибиторов фосфодиэстеразы V может несколько снижаться артериальное давление.

Нельзя применять эти препараты вместе с органическими нитратами. При одновременном приёме органических нитратов (действуют через высвобождение NO) развивается значительная рефрактерная артериальная гипотензия.

Силденафил (Sildenafil; виагра) принимают в виде таблетки за час до полового акта. Это способствует наступлению и сохранению эрекции при сексуальном возбуждении (без сексуального возбуждения препарат неэффективен).

Побочные эффекты силденафила:

- головная боль;

- гиперемия лица;

- тошнота;

- некоторое снижение артериального давления;

- возможно обратимое нарушение различения зелёного и синего цветов (ингибирование фосфодиэстеразы VI).

Препарат нельзя применять совместно с нитратами.

Тадалафил (Tadalafil; сиалис). После приёма таблетки внутрь начинает действовать примерно через 15 мин; улучшает эрекцию при сексуальном возбуждении. Способность тадалафила стимулировать эрекцию сохраняется в течение 36 ч. Не влияет существенно на артериальное давление и частоту сокращений сердца.

Варденафил (Vardenafil) принимают внутрь за 25–60 мин до сексульного контакта; t _1/2 препарата – 4–5 ч.

Побочные эффекты;

– головная боль, головокружение;

– гиперемия лица;

– заложенность носа;

– колебания артериального давления.

Активаторы калиевых каналов

Активаторы калиевых каналов, в частности миноксидил, расширяют избирательно артериальные сосуды и снижают артериальное давление; частота сокращений сердца рефлекторно повышается.

Миноксидил (Minoxidil; лонитен) – одно из самых эффективных гипотензивных средств для назначения внутрь. Длительность действия около 24 ч. Миноксидил активирует K⁺-каналы в мембранах гладкомышечных волокон артерий. При этом увеличивается выход K⁺ из клеток; развивается гиперполяризация клеточной мембраны. На фоне гиперполяризации затрудняется открытие потенциалзависимых Са²⁺-каналов и уменьшается вход ионов Са²⁺. Нарушается Са²⁺-зависимое сокращение гладких мышц артерий – артериальное давление снижается. Тонус венозных сосудов существенно не меняется.

При действии миноксидила в качестве реакции на снижение артериального давления рефлекторно активируется симпатическая иннервация. Возникает выраженная рефлекторная тахикардия, повышается активность системы ренин–ангиотензин–альдостерон, вследствие чего происходит задержка в организме Na⁺ и воды.

Тахикардия и задержка Na⁺ и воды нежелательны сами по себе, а кроме того, снижают гипотензивный эффект миноксидила. Поэтому миноксидил назначают совместно с β-адреноблокаторами (для блокады стимулирующих влияний симпатической иннервации на сердце) и диуретиками (для выведения избытка Na⁺ и воды).

При применении миноксидила возможны повышение давления в легочной артерии, выпот в полости перикарда, гипертрихоз. Поэтому миноксидил назначают только в случаях тяжёлой артериальной гипертензии при неэффективности других антигипертензивных средств.

Местно препарат миноксидила – рогейн (Rogain) – в виде 2 или 5 % растворов применяют при андрогенной алопеции у мужчин и женщин. Препарат наносят на кожу волосистой части головы 2 раза в сутки. Стимуляция роста волос отмечается через четыре месяца. После прекращения лечения эффект через несколько месяцев исчезает.