Средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов. Антиагреганты

Агрегация тромбоцитов – начальный этап образования тромба. При поверхностном повреждении эндотелия артериальных сосудов (в частности, на поверхности атеросклеротической бляшки при её разрушении) происходит адгезия тромбоцитов, которые в виде монослоя защищают место повреждения.

При более глубоком повреждении интимы сосудов тромбоциты контактируют с коллагеном субэндотелия и коллаген стенки сосудов, а также тромбин вызывают агрегацию (объединение) тромбоцитов. Коллаген и тромбин – слабые агреганты. Но при объединении тромбоцитов из тромбоцитов выделяются значительно более эффективные агреганты – тромбоксан А₂ и АДФ. Эти вещества действуют на специфические для них рецепторы в мембране тромбоцитов и вызывают повышение уровня ионов Са²⁺ в цитоплазме тромбоцитов.

Тромбоксан А₂, действуя на специфические тромбоксановые рецепторы – ТРα-рецепторы, через G_q-белки активирует фосфолипазу С, которая способствует образованию инозитолтрифосфата, высвобождающего ионы Са²⁺, депонированные во внутриклеточных плотных тубулах (в тромбоцитах плотные тубулы – dens tubules – выполняют роль эндоплазматического ретикулума). Уровень Са²⁺ в цитоплазме повышается.

Кроме того, тромбоксан А₂ суживает кровеносные сосуды, повышает тонус бронхов.

АДФ, стимулируя один из подтипов пуринергических Р_2Y-рецепторов мембраны тромбоцитов, через G_i-белки угнетает аденилатциклазу. Снижается уровень цАМФ и, соответственно, активность протеинкиназы. При снижение активности протеинкиназы уменьшается транспорт Са²⁺ из цитоплазмы во внутриклеточные плотные тубулы, уменьшается депонирование (секвестрация) Са²⁺ в плотных тубулах. Уровень Са²⁺ в цитоплазме повышается.

Повышение уровня Са²⁺ в цитоплазме тромбоцитов ведёт к изменению конформации гликопротеинов IIb/IIIa мембраны тромбоцитов и повышению аффинитета этих гликопротеинов к фибриногену – происходит объединение тромбоцитов (одна молекула фибриногена соединяет 2 тромбоцита; рис. 69).

Рис. 69. Факторы агрегации тромбоцитов.

 

Эндогенный антиагрегант – простациклин (простагландин I₂) действует на простациклиновые рецепторы – IP-рецепторы мембраны тромбоцитов и через G_s-белки активирует аденилатциклазу. При этом повышается уровень цАМФ, который стимулирует протеинкиназу. Под влиянием протеинкиназы активируется транспорт Са²⁺ из цитоплазмы в плотные тубулы. Уровень цитоплазматического Са²⁺ снижается; это препятствует агрегации тромбоцитов.

Кроме того, простациклин расширяет кровеносные сосуды, снижает тонус бронхов.

Агреганты:

АДФ → Р_2Y-рец → G_i → АЦ → ↓цАМФ → ↑Са²⁺.

Тромбоксан А₂ → ТР-рец → G_q → ФЛС → ↑ИΦ₃ → ↑Са²⁺.

Простациклин (ПГ I₂):

ПГ I₂ → ΙΡ-рец → G → АЦ → ↑цАМФ → ↓Са²⁺.

В системе каскада арахидоиовой кислоты тромбоксаи А₂ и простациклин образуются из одних и тех же предшественников – циклических эндопероксидов. Тромбоксаи А₂ под влиянием тромбоксансинтазы образуется в тромбоцитах, а простациклин под влиянием простациклинсинтазы – в эндотелии сосудов (рис. 70).

Рис. 70. Влияние тромбоксана А₂ и простациклина на агрегацию тромбоцитов. Тромбоксан А₂ и простациклин образуются из одних и тех же предшественников – циклических эндопероксидов (тромбоксан А₂ в тромбоцитах, а простациклин в эндотелии), но противоположным образом влияют на агрегацию тромбоцитов.

Антиагреганты предупреждают агрегацию тромбоцитов, то есть начальный этап образования тромба. Антиагреганты предупреждают образование тромбов в основном в артериальных сосудах, значительно меньше – в венозных. Используются для профилактики тромбообразования; в частности, для профилактики тромбозов коронарных артерий у больных с коронарной недостаточностью (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда), при ишемическом инсульте.

Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid; аспирин) относится к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС); эффективное противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее средство; в этих качествах применяется в довольно больших дозах – на приём 0,5–1 г три раза в день.

В качестве антиагреганта препарат применяют в значительно меньших дозах – 0,1 г (100 мг) 1 раз в сутки. Некоторые клиницисты считают, что достаточно назначать 75 мг и даже 50 мг 1 раз в сутки. В случае острого инфаркта миокарда аспирин применяют до 160–325 мг 1 раз в сутки. При более высоких дозах антиагрегантное действие ослабляется (анальгетический, противовоспалительный и жаропонижающий эффекты при повышении дозы увеличиваются).

При назначении внутрь ацетилсалициловая кислота, в отличие от других нестероидных противовоспалительных средств необратимо ингибирует (ковалентное ацетилирование) циклооксигеназу-1 в тромбоцитах и эндотелии сосудов и таким образом нарушает образование тромбоксана А₂ и простациклина (рис. 71).

Рис. 71. Механизмы действия антиагрегантов. ЦО – циклооксигеназа; ФЛС – фосфолипаза С; ПС – простациклинсинтаза; ТС – тромбоксансинтаза.

 

Преобладает угнетающее влияние ацетилсалициловой кислоты на синтез тромбоксана А₂. Во-первых, при назначении внутрь ацетилсалициловая кислота начинает действовать на тромбоциты еще в системе воротной вены, до достижения системного эндотелия. Так как биодоступность ацетилсалициловой кислоты – 70 %, её концентрация в крови воротной вены выше, чем в общем кровотоке; следовательно, действие на тромбоциты в крови воротной вены более выражено.

Во-вторых, тромбоциты – безъядерные клетки, в них отсутствует система синтеза циклооксигеназы-1. Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу-1 тромбоцитов, и синтез тромбоксана А₂ в тромбоцитах нарушается на все время их существования – на 10 дней. Достаточно небольшой дозы ацетилсалициловой кислоты для полного угнетения синтеза тромбоксана А₂, поэтому при повышении дозы антиагрегантный эффект не увеличивается.

Можно было предположить, что ацетилсалициловая кислота будет действовать как антиагрегант 7–10 дней, но препарат действует 2 дня, так как через 2 дня образуется полный пул новых тромбоцитов.

В эндотелии сосудов существует система ресинтеза циклооксигеназы, и при необратимом ингибировании циклооксигеназы уже через несколько часов происходит синтез нового фермента и образование простациклина.

Считают, что полное ингибирование циклооксигеназы-1 тромбоцитов ацетилсалициловая кислота вызывает в дозе 160 мг. По данным разных авторов, выраженное снижение агрегации происходит при назначении ацетилсалициловой кислоты в дозах 75–325 мг 1 раз в сутки. Чаще всего ацетилсалициловую кислоту назначают в дозе 100 мг 1 раз в сутки; при увеличении дозы до 160–325 мг действие наступает быстрее. При дальнейшем увеличении дозы антиагрегантное действие не повышается и может даже снижаться, так как в этом случае сказывается угнетающее влияние ацетилсалициловой кислоты на синтез простациклина.

В качестве антиагреганта ацетилсалициловую кислоту применяют:

1) с первых же часов при остром инфаркте миокарда;

2) для профилактики инфаркта миокарда;

3) при нестабильной стенокардии;

4) после коронарной ангиопластики или стентирования коронарных артерий;

5) при нарушениях мозгового кровообращения по ишемическому типу;

6) для профилактики тромбообразования при мерцательной аритмии предсердий в случае противопоказаний к назначению антикоагулянтов;

7) при перемежающейся хромоте.

Индобуфен (Indobufen; ибустрин) – ингибитор циклооксигеназы и тромбоксансинтазы. Обладает антиагрегантным, противовоспалительным и анальгетическим свойствами. Назначают индобуфен внутрь 2 раза в день для профилактики тромбоза при ишемии сосудов сердца, мозга, при тромбофлебитах, тромбозе глубоких вен.

Клопидогрел (Clopidogrel; плавике) и тиклопидин (Ticlopidine; тиклид) – соединения из группы тиенопиридинов. Их активные метаболиты ослабляют действие АДФ (блокируют P_2Y-рецепторы АДФ в мембране тромбоцитов). Действие этих соединений необратимо. Антиагрегантный эффект развивается в течение 3–10 дней и сохраняется около 7 дней после отмены препарата. Назначают клопидогрел или тиклопидин внутрь 1–2 раза в день для профилактики инфаркта миокарда, при стентировании или баллонной ангиопластике коронарных сосудов, для профилактики ишемического инсульта у больных атеросклерозом и артериальных тромбозов при облитерирующих заболеваниях нижних конечностей.

Побочные эффекты:

- кровотечения;

- головная боль, головокружения;

- ульцерогенное действие на желудочно-кишечный тракт, тошнота, рвота, диарея или констипация;

- нарушения функции печени;

- тромбоцитопения, нейтропения (выражена при применении тиклопидина; возможен агранулоцитоз);

- снижение сопротивляемости к инфекциям при нейтропении.

Дипиридамол (Dipyiridamol; курантил, персантин) – антиагрегант и коронарорасширяющее средство. Препятствует агрегации тромбоцитов, так как:

1) ингибирует фосфодиэстеразу, инактивирующую цАМФ, и в связи с этим повышает в тромбоцитах уровень цАМФ (уровень Са²⁺ в цитоплазме тромбоцитов снижается);

2) увеличивает уровень аденозина (препятствует захвату аденозина эритроцитами и клетками эндотелия; ингибирует аденозиндезаминазу), который через А2-рецепторы активирует аденилатциклазу и поэтому обладает антиагрегантными свойствами (рис. 72).

Рис. 72. Механизм антиагрегантного действия дипиридамола.

 

Дипиридамол расширяет коронарные сосуды за счёт повышения уровня цАМФ в гладкомышечных волокнах сосудов.

Применяют дипиридамол для профилактики коронарной недостаточности и ишемических инсультов, а также артериальных тромбозов при перемежающейся хромоте. Назначают внутрь 3–4 раза в день. В диагностических целях (для выявления стабильной стенокардии) вводят внутривенно. За счёт «синдрома обкрадывания» дипиридамол может провоцировать изменения ЭКГ, характерные для стабильной стенокардии.

Побочные эффекты дипиридамола:

– тошнота;

– головокружение, головная боль;

– артериальная гипотензия;

– приливы;

– тахикардия;

– аллергические реакции.

Противопоказан дипиридамол при стабильной стенокардии (стенокардии напряжения), остром инфаркте миокарда, декомпенсированной сердечной недостаточности, выраженной артериальной гипотензии, геморрагических диатезах.

Пентоксифиллин (Pentoxifylline; агапурин, трентал) – ингибитор фосфодиэстераз. Снижает агрегацию тромбоцитов, оказывает миотропное сосудорасширяющее и положительное инотропное действие. Препарат применяют при ишемическом инсульте, нарушениях периферического кровообращения. Назначают внутрь или внутривенно капельно.

Абциксимаб (Abciximab; реопро) – препарат химерных моноклональных антител к гликопротеинам IIb/IIIa. Вводят внутривенно капельно при нестабильной стенокардии для профилактики инфаркта миокарда, тромбоза при ангиопластике коронарных сосудов, при ишемическом инсульте.

Побочные эффекты:

– артериальная гипотензия;

–тромбоцитопения;

– кровотечения;

– тошнота;

– боли в спине.

Эптифибатид (Eptifibatide; интегрилин) – синтетический пептидный блокатор гликопротеинов Ilb/IIIa. Применяют путём внутривенной инфузии при нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда, для профилактики тромбоза при ангиопластике коронарных сосудов. После инфузии быстро исчезает из крови.

Антигемофильный фактор VIII (Antihemophilic factor VIII) – препарат фактора свёртывания крови VIII, с недостатком которого связывают гемофилию А. Применяют при гемофилии А; вводят внутривенно.

Антигемофильный фактор IX (Factor IX) – препарат фактора свёртывания крови IX, который превращается в фактор IХа и в комбинации с фактором VIII активирует фактор X, способствующий переходу протромбина в тромбин. Применяют препарат при гемофилии В; дозируют в ME, вводят внутривенно.

Этамзилат (Etamsylate; дицинон) стимулирует превращение протромбина в тромбин, а также увеличивает образование тромбоцитов. Оказывает ангиопротекторное действие. Назначают этамзилат внутрь, внутримышечно или внутривенно при паренхиматозных и капиллярных кровотечениях (легочных, кишечных), для профилактики послеоперационных кровотечений, при геморрагических диатезах, тромбоцитопении.