Эти средства применяют при повышенном уровне атерогенных липопротеинов в плазме крови, то есть при гиперлипопротеинемиях.

Различают первичные и вторичные гиперлипопротеинемии. Первичные гиперлипопротеинемии связаны с генетическими нарушениями и обычно встречаются у всех членов семьи (семейные гиперлипопротеинемии). Одна из самых тяжёлых форм – семейная моногенная гиперхолестеринемия, связанная с отсутствием гена, ответственного за синтез рецепторов ЛПНП. ·

Вторичные гиперлипопротеинемии развиваются при ряде заболеваний (сахарный диабет, нефротический синдром, гипотиреоз и др.), а также при постоянном применении некоторых лекарственных веществ (тиазидные диуретики, β-адреноблокаторы). В каждом случае спектр атерогенных липопротеинов различен. В то же время для унификации выделяют следующие типы гиперлипопротеинемий:

I – ХМ;

IIа – ЛПНП;

IIb – ЛПНП + ЛПОНП;

III – ЛППП;

IV – ЛПОНП;

V – ХМ + ЛПОНП.

Из средств, снижающих уровень атерогенных липопротеинов, выделяют:

статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзима А редуктазы);

секвестранты желчных кислот;

средства, нарушающие всасывание холестерина;

никотиновую кислоту (ниацин);

фибраты (производные фиброевой кислоты).

Статины

Статины – ловастатин (Lovastatin; мевакор), симвастатин (Simvastatin; зокор), правастатин (Pravastatin; липостат), флувастатин, (Fluvastatin; лескол), аторвастатин (Atorvastatin; липримар), розувастатин (Rosuvastatin) – нарушают начальный этап синтеза холестерина в печени (ингибируют 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазу).

Это ведёт к снижению уровня холестерина в печени. Для получения необходимого холестерина гепатоциты синтезируют рецепторы ЛПНП, увеличивается рецептор-зависимый эндоцитоз ЛПНП, уровень ЛПНП в плазме крови снижается.

Статины – наиболее эффективные гиполипидемические средства. При систематическом применении могут снижать холестерин ЛПНП на 40 %. При применении статинов умеренно снижаются уровни ЛПОНП и ЛППП и несколько повышается (на 4–10 %) уровень ЛПВП.

Помимо благоприятного влияния на уровни липопротеинов статины:

- ингибируют адгезию моноцитов к эндотелию;

- повышают защитную функцию эндотелия (повышают продукцию NO и вызывают вазо-

- дилатацию);

- ингибируют генерацию супероксидного аниона и окисление ЛПНП;

- ингибируют экспрессию скавенджер-рецепторов макрофагов и снижают аккумуляцию холестерина в макрофагах;

- снижают продукцию макрофагами матриксных металлопротеиназ, разрушающих фиброзную капсулу атеросклеротической бляшки; повышают стабильность атеросклеротических бляшек;

- снижают свёртываемость крови (снижают активность протромбина);

- оказывают противовоспалительное действие (атеросклероз – воспалительное заболевание сосудов).

При систематическом применении статины снижают смертность после перенесенного инфаркта миокарда, уменьшают риск инсульта головного мозга.

Применяют статины в основном при Па типе гиперлипопротеинемии. Назначают внутрь 1 раз в сутки на ночь, так как ночью активируется синтез холестерина.

Побочные эффекты статинов:

- головная боль;

- тошнота, рвота, боли в животе, диарея;

- нарушения функции печени;

- кожные высыпания;

- миопатия (сопровождается повышением в крови креатинфосфокиназы), проявляется миозитом, болями в мышцах конечностей (миалгии), особенно при напряжении мышц; в редких случаях возможен рабдомиолиз (разрушение мышечных волокон).

Статины нельзя комбинировать с фибратами, которые вызывают сходную миопатию. По той же причине не рекомендуют сочетать статины с никотиновой кислотой.

Секвестранты желчных кислот

Колестирамин (Colestiramine; холестирамин) – анионообменная смола, катионный полимер, который при назначении внутрь связывает (секвестрирует) отрицательно заряженные молекулы желчных кислот в кишечнике и препятствуют их всасыванию.

Желчные кислоты образуются в печени из холестерина, выделяются с желчью в двенадцатиперстную кишку, участвуют в эмульгировании липидов, необходимом для их всасывания, а затем 98 % желчных кислот всасываются в кишечнике и вновь поступают в печень.

При связывании желчных кислот в кишечнике нарушается их реабсорбция. В качестве реакции на это увеличивается образование желчных кислот в печени из холестерина. Кроме того, из-за связывания желчных кислот нарушается всасывание пищевого холестерина (рис. 66).

Рис. 66. Механизм действия секвестрантов желчных кислот.

 

Все это ведёт к снижению уровня холестерина в печени. В ответ на это в гепатоцитах синтезируются рецепторы ЛПНП, увеличивается рецептор-зависимый эндоцитоз циркулирующих ЛПНП, уровень ЛПНП в плазме крови снижается. При этом уровни ЛППП и ЛПОНП (предшественники ЛПНП) временно повышаются.

Колестирамин применяют при Па типе гиперлипопротеинемии. Назначают внутрь в виде порошка, разведённого в воде или соках, по 4–5 г 2–3 раза в сутки. Не рекомендуют применять этот препарат при IIb, III, IV типах гиперлипопротеинемии (из-за повышения уровней ЛПОНП и ЛППП).

С колестирамином по свойствам сходен колестипол (Colestipol).

При применении секвестрантов желчных кислот уровень холестерина ЛПНП снижается в среднем на 20 %. Так как механизм их действия имеет сходство с действием статинов, эти лекарственные средства часто комбинируют. При комбинировании секвестрантов желчных кислот и статинов уровень холестерина ЛПНП может снижаться на 60 %.

Побочные эффекты секвестрантов желчных кислот:

- тошнота, констипация, метеоризм (нарушение всасывания жиров, раздражающее действие желчных кислот);

- нарушение всасывания в кишечнике жирорастворимых витаминов (нарушение всасывания витамина K может способствовать кровотечениям);

- нарушение всасывания в кишечнике лекарственных средств (дигоксина, варфарина). Другие препараты следует назначать за 1 ч до или через 4 ч после секвестрантов желчных кислот.