Вещества, замедляющие всасывание холестерина

В тонкий кишечник холестерин поступает с пищей и выделяется в составе желчи. Холестерин после эмульгирования желчными кислотами образует смешанные липидные мицеллы и 30–40 % холестерина всасывается. Холестерин поступает в энтероциты, где под влиянием АХАТ (АСАТ; ацегил-холестерин-ацилтрасфераза) образуются эфиры холестерина, которые входят в состав хиломикронов.

Эзетимиб (Ezetimibe; эзетрол) при назначении внутрь в стенке тонкого кишечника превращается в более активный глюкуронид, который в клетках эпителия тонкого кишечника (энтероциты) локализуется в щеточной кайме, связывается с белковым транспортером холестерина и замедляет всасывание холестерина. При этом эзетимиб не влияет на всасывание триглицеридов, жирорастворимых витаминов, желчных кислот.

Нарушая всасывание холестерина, эзетимиб снижает содержание холестерина в печени. В качестве реакции на это в гепатоцитах увеличивается количество рецепторов ЛПНП, происходит эндоцитоз ЛПНП и снижается их концентрация в плазме крови. Эзетимиб эффективен при гиполипопротеинемии II типа.

После приёма внутрь пик действия препарата наступает через 2–3 ч. Эзетимиб подвергается энтерогепатической циркуляции, это обеспечивает длительное его действие (t _1/2 – 22–24 ч). Препарат назначают внутрь 1 раз в сутки.

Систематическое применение эзетимиба в течение 2 недель снижает всасывание холестерина примерно на 50 %. При этом холестерин ЛПНП снижается примерно на 20 %. Особенно эффективен эзетимиб в сочетании со статинами (в сочетании с симвастатином эзетимиб снижает холестерин ЛПНП на 52 %).

Никотиновая кислота

Никотиновая кислота (Nicotinic acid; ниацин) оказывает выраженное противоатеросклеротическое действие лишь в больших дозах (1,5–3 г в сутки). Это действие не связано с витаминной активностью никотиновой кислоты (никотинамид не обладает гиполипидемическими свойствами).

Никотиновая кислота угнетает триглицеридлипазу в жировых клетках и таким образом уменьшает образование жирных кислот из триглицеридов. Уменьшается поступление жирных кислот в печень, снижается образование триглицеридов в печени, нарушается синтез ЛПОНП (на 55 % состоят из триглицеридов). Кроме того, никотиновая кислота оказывает непосредственное угнетающее влияние на синтез ЛПОНП и их выход из печени. В связи с этим в плазме крови снижаются уровни ЛПОНП и соответственно ЛППП, ЛПНП. Уровень ЛПВП никотиновая кислота повышает примерно на 30 % (снижает катаболизм ЛПВП).

Никотиновая кислота может быть применена при II–V типах гиперлипопротеинемии. Однако в связи с выраженными побочными эффектами применяется в основном при lib типе гиперлипопротеинемии.

Побочные эффекты никотиновой кислоты:

- гиперемия кожи лица, рук, чувство жара, кожный зуд (связаны с образованием и сосудорасширяющим действием простагландина I₂ могут быть уменьшены предварительным (за 30 мин) приёмом ацетилсалициловой кислоты);

- артериальная гипотензия, сердцебиение, сердечные аритмии;

- гиперурикемия (возможно обострение подагры);

- нарушение целостности эпителия желудка, желудочные кровотечения, тошнота, рвота, диарея;

- нарушения функции печени;

- миопатия (повышение уровня креатинфосфокиназы);

- снижение толерантности к глюкозе.

Противопоказана никотиновая кислота при сахарном диабете, подагре, язвенной болезни, нарушениях функции печени.

Для уменьшения побочных эффектов никотиновой кислоты её применяют в таблетках с замедленным высвобождением препарата (ретард-таблетки; препарат Эндурацин), из которых никотиновая кислота высвобождается в течение 6–8 ч.

Фибраты

Фибраты (производные фиброевой кислоты) стимулируют липопротеинлипазу и таким образом ускоряют превращение ЛПОНП в ЛППП; ускоряется также катаболизм ЛППП – содержание ЛПОНП и ЛППП в плазме крови снижается. Уровень ЛПНП может несколько снижаться, но может и повышаться (табл. 12). В связи со снижением уровня ЛПОНП несколько повышается (на 6–18 %) уровень ЛПВП.

Таблица 12. Влияние гиполипидемических средств на уровни липопротеинов

Препараты	ЛПОНП	ЛППП	ЛПНП	ЛПВП
Ловастатин	↓	↓	↓↓↓	↑
Колестирамин	↑	↑	↓↓	–
Никотиновая кислота	↓↓	↓↓	↓↓	↑↑
Гемфиброзил	↓↓	↓↓↓	↓↑	↑

 

Первым препаратом этой группы был клофибрат (Clofibrat; мисклерон). Однако в настоящее время клофибрат не применяют в связи с побочными эффектами. В частности, возможны образование камней в желчном пузыре, аритмии, диарея, боли в животе.

Гемфиброзил (Gemfibrozil; гевилон), фенофибрат (Fenofibrat), безафибрат (Bezafibrate), ципрофибрат (Ciprofibrat) назначают внутрь систематически, в основном при III и IV (реже при IIb) типах гиперлипопротеинемии. Безафибрат назначают 3 раза в сутки, гемфиброзил – 2 раза, фенофибрат и ципрофибрат – 1 раз в сутки.

Побочные эффекты этих препаратов выражены в меньшей степени, чем у клофибрата:

– анорексия (нарушение аппетита), тошнота, рвота;

– нарушения зрения;

– аритмии;

– импотенция;

– нарушения функции печени (холестатическая желтуха);

– миопатия (повышение уровня креатинфосфокиназы).

Фибраты нельзя комбинировать со статинами: при этом усиливаются проявления миопатии и вероятность рабдомиолиза.

Антиоксиданты

Антиоксиданты препятствуют окислению ЛПНП и таким образом предупреждают образование пенистых клеток.

Пробукол (Probucol) умеренно снижает холестерин ЛПНП, но еще в большей степени снижает уровень антиатерогенных ЛПВП. Таким образом, влияние пробукола на уровни липопротеинов не имеет существенной терапевтической ценности. В то же время у пробукола были обнаружены антиоксидантные свойства: препарат препятствует окислению ЛПНП. В связи с этим пробукол – один из немногих препаратов, который оказывает некоторый терапевтический эффект при моногенной семейной гиперхолестеринемии. Применение пробукола ограничено его аритмогенными свойствами.

Из других антиоксидантов при лечении атеросклероза может быть полезен токоферол (Tocoferol; витамин Е). Терапевтический эффект антиоксидантов при лечении атеросклероза связан также с уменьшением образования перекисей липидов.

Известно, что перекиси липидов ингибируют простациклинсинтазу и таким образом снижают уровень простациклина (простагландин I₂). При этом повышается уровень тромбоксана А₂ (образуется так же, как простациклин, из циклических эндопероксидов) и активируется агрегация тромбоцитов. При агрегации тромбоцитов высвобождаются вещества, способствующие образованию атеросклеротических бляшек. В частности, тромбоциты высвобождают тромбоцитарный фактор роста, который способствует пролиферации гладкомышечных клеток и их миграции в атеросклеротические бляшки, где они участвуют в организации бляшек.

Развитию атеросклероза препятствует употребление в пищу мяса рыб и животных северных морей. В организме этих рыб вместо арахидоновой кислоты (эйкозатетраеновая кислота) функционирует эйкозапентаеновая кислота, из которой образуются простагландин I₃ и тромбоксан А₃. Простагландин I₃ по антиагрегантной активности сходен с простациклином, а тромбоксан А₃ значительно слабее тромбоксана А₂. В результате эйкозапентаеновая кислота препятствует агрегации тромбоцитов и повреждению интимы сосудов.

Эйконол (Euconolum), содержащий эйкозапентаеновую кислоту, назначают внутрь в капсулах. Оказывает гиполипидемическое, антиагрегантное действие. Применяют при гиперлипидемии, атеросклерозе, тромбозах.

Тиоктовая кислота (Thioctic acid; липамид) – кофермент окислительного декарбоксилирования α-кетокислот. Обладает антиоксидантными, гиполипидемическим, гепатопротекторным свойствами. Назначают тиоктовую кислоту внутрь или внутривенно при атеросклерозе коронарных сосудов, полинейропатии, при заболеваниях печени.

II.5. Средства, влияющие на функции органов пищеварения

Глава 33. Средства, влияющие на функции органов пищеварения