Глава 12. Противоэпилептические средства

Эпилепсия – хроническое заболевание ЦНС, которое проявляется периодически возникающими приступами (припадками) с нарушениями сознания, с судорожными проявлениями или без них.

Различают парциальные (частичные, фокальные, очаговые) судороги и генерализованные судороги.

Парциальные судороги связаны с возникновением отдельных очагов возбуждения в моторной или сенсорной коре головного мозга.

Парциальные судороги могут проявляться кратковременными (30–60 сек) непроизвольными повторными мышечными сокращениями ограниченной локализации без потери сознания (простые парциальные судороги) или с изменениями сознания (сложные парциальные судороги). Судорожные реакции связаны с очагами возбуждения в моторной коре головного мозга.

Возможны кратковременные парестезии (изменения в сенсорной коре) или зрительные нарушения (связаны с изменениями в зрительной коре).

Парциальные судороги могут переходить в генерализованные судороги с потерей сознания.

При генерализованных судорогах возбуждение охватывает оба полушария головного мозга и проявляется на ЭЭГ высокоамплитудными разрядами. Генерализованные припадки могут проявляться в форме тонико-клонических судорог, абсансов, миоклонических судорог.

Припадок тонико-клонических судорог (большой судорожный припадок, grand mal) характеризуется генерализованными (охватывающими все тело) судорогами, протекающими на фоне потери сознания.

Вначале возникает тоническая фаза (напряжение мышц тела; одновременное сокращение сгибателей и разгибателей, которое сопровождается падением). Тоническую фазу связывают с внезапным выключением тормозных процессов, опосредованных действием ГАМК.

Затем следует клоническая фаза – чередование (осцилляции) тормозных ГАМК-ергических процессов с возбуждающими (глутаматэргическими компонентами). Эта фаза проявляется клоническими судорогами (clonus – биение) – чередованием сокращений и расслабления скелетных мышц конечностей, туловища.

Далее преобладают тормозные процессы, наступает расслабление скелетных мышц; сознание остается выключенным.

Припадок продолжается обычно 2–5 мин, может сопровождаться остановкой дыхания, непроизвольным мочеиспусканием, дефекацией и заканчиваться переходом в глубокий сон.

Абсансы (absense – отсутствие), или малые приступы (petit mal), проявляются кратковременной (5–15 сек) потерей сознания с застывшим взглядом, как правило, без заметных судорог, после чего продолжается обычное поведение. Абсансы связывают с возникновением циркуляции импульсов между корой головного мозга и таламусом при активации Са²⁺-каналов нейронов таламуса.

Миоклонические судороги (миоклонус – эпилепсия) проявляются внезапными кратковременными симметричными подергиваниями мышц конечностей или туловища, вздрагиваниями, которые могут сопровождаться нарушением сознания.

Наиболее тяжёлым проявлением эпилепсии является эпилептический статус, при котором большие судорожные припадки следуют один за другим так часто, что больной обычно не приходит в сознание; возможен летальный исход вследствие нарушения дыхания.

Противоэпилептические средства назначают внутрь систематически в течение длительного времени для предупреждения приступов эпилепсии.

Только при эпилептическом статусе лекарственные препараты вводят внутривенно для прекращения судорог.

В связи с длительным применением противоэпилептических средств особое значение приобретают их побочные эффекты.

Действие противоэпилептических средств направлено на предупреждение возникновения и распространения патологической импульсации в головном мозге. С этой целью используют препараты, которые подавляют возбудительные или усиливают тормозные процессы.

Для подавления возбудительных процессов применяют лекарственные вещества, которые блокируют Na⁺-каналы (фенитоин, карбамазепин), Са²⁺-каналы (этосуксимид), уменьшают высвобождение возбуждающих аминокислот (ламотриджин).

Для активации тормозных процессов применяют вещества, которые усиливают действие тормозного медиатора ЦНС – ГАМК (фенобарбитал, диазепам, клоназепам, габапентин).

Некоторые препараты оказывают более сложное действие. Например, вальпроевая кислота (вальпроат) блокирует Na⁺-каналы, Са²⁺-каналы Т-типа и повышает уровень ГАМК.

При лечении эпилепсии применяют также ингибиторы карбоангидразы.

Для предупреждения парциальных судорог используют карбамазепин (средство выбора), фенитоин, вальпроевую кислоту, а также габапентин, ламотриджин, клоназепам.

Для предупреждения тонико-клонических судорог применяют фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, вальпроевую кислоту, а также примидон, ламотриджин.

Для предупреждения абсансов назначают этосуксимид, вальпроевую кислоту, клоназепам, триметадион.

Для предупреждения миоклонических судорог применяют вальпроат, клоназепам, а также ламотриджин.

Для купирования (прекращения) эпилептического статуса внутривенно вводят диазепам, фенитоин-натрий, фенобарбитал-натрий, а в более тяжёлых случаях – тиопентал-натрий.

12.1. Средства, блокирующие Na⁺-каналы

Фенитоин (Phenytoin; дифенин) – эффективен при парциальных и тонико-клонических судорогах (но не при абсансах). Обычно фенитоин назначают внутрь для профилактики эпилептических припадков 1 раз в сутки (t _1/2 фенитоина – 12–24 ч). При эпилептическом статусе натриевую соль фенитоина вводят внутривенно.

Механизм действия фенитоина связывают с его способностью блокировать Na⁺-каналы (фенитоин замедляет восстановление активности Na⁺-каналов после их инактивации). При этом нарушается процесс деполяризации, подавляются повторные разряды и распространение импульсов.

Фенитоин снижает высвобождение норадреналина, ацетилхолина, серотонина, возбуждающих аминокислот.

В связи с блокадой Na⁺-каналов кардиомиоцитов фенитоин оказывает противоаритмическое действие.

Побочные эффекты фенитоина:

– головная боль;

– тошнота;

– нистагм, диплопия;

– атаксия, тремор;

– гиперплазия десен;

– кожная сыпь, зуд;

– гирсутизм.

Возможны остеомаляция, мегалобластическая анемия. Фенитоин обладает тератогенными свойствами.

Карбамазепин (Carbamazepine; тегретол, финлепсин) – блокатор Na⁺-каналов. Препятствует возникновению очага возбуждения в головном мозге и распространению судорожной активности.

Эффективен при парциальных и тонико-клонических судорогах.

Не применяют при абсансах и миоклонической эпилепсии.

Кроме того, карбамазепин – одно из самых употребительных обезболивающих средств при невралгии тройничного нерва и глоссо-фарингеальной невралгии. Препарат применяют также при диабетической нейропатии.

Карбамазепин обладает нормотимическими и антиманиакальными свойствами и применяется при аффективных расстройствах, острых маниакальных состояниях (при маниакальной фазе маниакально-депрессивного психоза).

Карбамазепин может ослаблять проявления синдрома алкогольной абстиненции.

При несахарном диабете карбамазепин снижает диурез и жажду.

Побочные эффекты карбамазепина:

- тошнота;

- головная боль;

- сонливость;

- диплопия;

- аритмии;

- атаксия;

- нарушения функции печени;

- анемия, лейкопения (возможен агранулоцитоз; необходимы систематические анализы крови).

В связи с холиноблокирующими свойствами карбамазепин может вызывать нарушение аккомодации, сухость во рту, констипацию.

Вальпроевая кислота (Valproic acid; конвулекс) и вальпроат натрия (Valproate sodium; депакин) блокируют Na⁺-каналы и отчасти Са²⁺-каналы Т-типа. Активируют глутаматдекарбоксилазу (увеличивается образование ГАМК из глутаминовой кислоты) и ингибируют ГАМК-трансаминазу (повышается уровень ГАМК).

Эффективны для профилактики тонико-клонических судорог, парциальных судорог и атипичных абсансов.

Побочные эффекты:

– седативное действие;

– атаксия, тремор;

– тошнота;

– боли в области желудка;

– нарушения функции печени;

– тромбоцитопения, нейтропения;

– алопеция.

Ламотриджин (Lamotrigine) блокирует Na⁺-каналы пресинаптической мембраны в глутаматергических синапсах и уменьшает высвобождение глутаминовой кислоты.

Применяют ламотриджин для предупреждения парциальных и тонико-клонических судорог, а также при атипичных абсансах.

Топирамат (Topiramate) блокирует Nа⁺-каналы, повышает частоту активации ГАМК_А-рецепторов. Применяют при парциальных и генерализованных судорогах.

12.2. Средства, блокирующие Са²⁺-каналы Т-типа

К этой подгруппе противоэпилептических средств относятся этосуксимид и вальпроевая кислота (см. выше).

Этосуксимид (Ethosuximide; суксилеп) – основное средство для профилактики абсансов, которые связывают с активацией Са²⁺-каналов Т-типа в таламусе, снижением порога потенциалов действия и ритмическими разрядами нейронов таламуса. Этосуксимид блокирует Са²⁺-каналы Т-типа в клеточных мембранах нейронов таламуса.

Побочные эффекты этосуксимида:

– тошнота, рвота, анорексия;

– сонливость;

– головная боль;

– фотофобия;

– лейкопения, тромбоцитопения;

– крапивница.