Антихолинэстеразные вещества

Антихолинэстеразные вещества получили свое название в связи с их способностью ингибировать холинэстеразы. Антихолинэстеразные вещества ингибируют ацетилхолинэстеразу (фермент, гидролизующий ацетилхолин в холинергических синапсах) и холинэстеразу плазмы крови (бутирилхолинэстераза; ложная холинэстераза; псевдохолинэстераза).

Ингибируя ацетилхолинэстеразу в холинергических синапсах, антихолинэстеразные вещества препятствуют гидролизу ацетилхолина и в связи с этим значительно усиливают и удлиняют действие ацетилхолина. Непосредственно на холинорецепторы антихолинэстеразные вещества либо совсем не действуют, либо это действие выражено незначительно.

Таким образом, при введении в организм антихолинэстеразных веществ все возникающие при этом эффекты обусловлены действием эндогенного ацетилхолина. При этом отмечаются сужение зрачков глаз, спазм аккомодации, брадикардия, повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря), увеличение секреции бронхиальных, пищеварительных, потовых желез.

Отчетливо выражено стимулирующее влияние антихолинэстеразных веществ на нервномышечные синапсы, в связи с чем эти вещества повышают тонус скелетных мышц.

Те антихолинэстеразные вещества, которые легко проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывают возбуждающее действие на ЦНС.

Различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необратимого действия.

К антихолинэстеразным веществам обратимого действия относят физостигмин, неостигмин, пиридостигмин, эдрофоний, галантамин, ривастигмин, донепезил. Указанные вещества (за исключением эдрофония) обратимо связываются с анионным и эстеразным центрами ацетилхолинэстеразы и ингибируют активность фермента в течение нескольких часов. Эдрофоний взаимодействует только с анионным центром фермента и действует примерно 10 мин.

Физостигмин (Physostigmine) – алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Западной Африке, – был первым антихолинэстеразным веществом, примененным в медицинской практике. Растворы физостигмина иногда используют в глазной практике при глаукоме в качестве средства, суживающего зрачки и улучшающего отток внутриглазной жидкости. Длительность действия физостигмина – 3–6 ч.

Неостигмина метилсульфат (Neostigmine methylsulphate; прозерин) – синтетический антихолинэстеразный препарат; четвертичное аммониевое соединение. Действие неостигмина, как и других антихолинэстеразных веществ, связано с тем, что он ингибирует ацетилхолинэстеразу и тем самым усиливает и пролонгирует действие эндогенного ацетилхолина. Так же, как и при введении ацетилхолина, при этом преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической иннервации. Кроме того, облегчается нервно-мышечная передача.

Назначают неостигмин внутрь и парентерально (под кожу, в мышцы, в вену). Неостигмин – полярное соединение и плохо всасывается в ЖКТ. Поэтому доза неостигмина для назначения внутрь значительно выше, чем для парентерального введения (внутрь – 0,015 г, под кожу – 0,0005 г). Длительность действия неостигмина около 4 ч.

Фармакологические эффекты неостигмина:

1) сужение зрачков (миоз) – сокращение круговой мышцы радужки;

2) спазм аккомодации – хрусталик становится более выпуклым, так как вследствие сокращения ресничной (цилиарной) мышцы расслабляется циннова связка (ресничный поясок); глаз устанавливается на ближнюю точку видения;

3) брадикардия вследствие усиления тормозного влияния блуждающего нерва на синоатриальный узел;

4) затруднение атриовентрикулярной проводимости в связи с усилением тормозного влияния блуждающего нерва на атриовентрикулярный узел;

5) повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь, матка);

6) увеличение секреции экзокринных желез (слюнные, бронхиальные железы, железы желудка и кишечника, потовые железы);

7) облегчение нервно-мышечной передачи – усиление сокращений скелетных мышц.

Показания к применению неостигмина:

1) Миастения – аутоиммунное заболевание, при котором образуются аутоантитела к N_M-холинорецепторам скелетных мышц, уменьшается количество N_M-холинорецепторов и нарушается нервно-мышечная передача.

Заболевание проявляется слабостью скелетных мышц. В первую очередь снижается тонус экстраокулярных мышц, мышц лица, глотки, гортани. Развиваются птоз (опущение век), диплопия, нарушение жевания, а также дисфагия (нарушение глотания) и дизартрия (нарушение речи). В тяжёлых случаях возможно ослабление сократимости мышц шеи, конечностей; при миастеническом кризе может быть нарушение дыхания из-за слабости дыхательных мышц.

Неостигмин при миастении оказывает симптоматическое действие, восстанавливая на время нервно-мышечную передачу. Препарат назначают внутрь, а при миастеническом кризе – под кожу или внутримышечно.

Для устранения мускариноподобных эффектов неостигмина предварительно вводят М-холиноблокатор атропин. Не рекомендуют вводить неостигмин и атропин одновременно, так как атропин стимулирует центры вагуса и вначале (также как и неостигмин) вызывает брадикардию.

2) В качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного действия.

3) Послеоперационная атония кишечника или мочевого пузыря. Препарат вводят под кожу или внутримышечно.

4) Глаукома – применяется редко.

Пиридостигмин (Pyridostigmine; местинон) сходен по действию с неостигмином. Применяется при миастении. Действует более продолжительно – около 6 ч.

Аминостигмин (Aminostigminum) вводят внутримышечно или внутривенно при атонии кишечника, мочевого пузыря, при отравлении М-холиноблокаторами.

Дистигмина бромид (Distigmine bromide; убретид) назначают внутрь или внутримышечно. Препарат эффективен для профилактики и лечения послеоперационной атонии кишечника, при паралитическом илеусе, атонии мочевого пузыря, а также при миастении. Стимулирующее действие на желудочно-кишечный тракт проявляется через 1 –1,5 ч после приёма внутрь, достигает максимума через 6–10 ч и сохраняется около 20 ч. Клинический эффект при миастении проявляется в первый–второй дни приёма.

Эдрофоний (Edrophonium; тензилон) при внутривенном введении действует через 30– 60 сек; продолжительность действия – 2–10 мин.

Применяют эдрофоний для диагностики миастении, а также для дифференцировки миастенического и холинергического кризов (холинергический криз может быть связан с передозировкой антихолинэстеразных средств и (как и миастенический криз) проявляется слабостью скелетных мышц). При миастеническом кризе эдрофоний проявляет терапевтический эффект, а при холинергическом кризе ухудшение нервно-мышечной передачи быстро проходит.

Амбеноний (Ambenonium; оксазил) применяют для восстановления тонуса скелетных мышц при миастении, последствиях полиомиелита, менингита, травм мозга. Назначают амбеноний внутрь; длительность действия – 5–10 ч.

Галантамин (Galantamine; нивалин), хорошо проникающий через гематоэнцефалический барьер, применяют при мышечных параличах, связанных с нарушениями ЦНС, например при параличах после полиомиелита.

Кроме того, галантамин используют при послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, при миастении, в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного действия. Препарат назначают внутрь и вводят внутривенно или под кожу.

При глаукоме галантамин не применяют из-за раздражающего действия.

Галантамин был одним из первых антихолинэстеразных средств, которые стали применять при болезни Альцгеймера. При этом заболевании применяют также ривастигмин (Rivastigmine; экселон), который легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Препарат назначают внутрь 2 раза в день.

Донепезил (Donepesil) избирательно ингибирует ацетилхолинэстеразу ЦНС, мало влияя на периферическую ацетилхолинэстеразу. В настоящее время донепезил считают наиболее эффективным препаратом при болезни Альцгеймера. Препарат назначают внутрь 1 раз в сутки на ночь.

Противопоказания к назначению антихолинэстеразных средств:

– эпилепсия;

– болезнь Паркинсона;

– бронхиальная астма;

– стенокардия;

– нарушения проводящей системы сердца.

К антихолинэстеразным средствам необратимого действия относятся фосфорорганические соединения (ФОС). В отличие от антихолинэстеразных веществ обратимого действия ФОС на длительное время инактивируют ацетилхолинэстеразу. При этом происходит изменение структуры ацетилхолинэстеразы (старение фермента), и её инактивация становится необратимой.

ФОС отличаются высокой токсичностью. Некоторые из этих веществ используют в качестве инсектицидных средств. Так, в качестве инсектицидов применяются карбофос, дихлофос, тиофос и др. Эти вещества в связи с их широким применением в быту нередко бывают причиной отравлений (отравления возможны даже при попадании этих веществ на кожу, так как они легко всасываются через кожную поверхность).

Отравления фосфорорганическими соединениями проявляются такими симптомами, как миоз, потливость, слюнотечение, удушье (бронхоспазм и увеличение секреции бронхиальных желез), брадикардия, а затем тахикардия, снижение, а затем повышение артериального давления, психомоторное возбуждение, рвота, спастические боли в животе. В более тяжёлых случаях это сопровождается мышечными подергиваниями и судорогами; возбуждение сменяется заторможенностью, артериальное давление падает, развивается коматозное состояние; смерть наступает от паралича дыхательного центра.

В клинической картине при отравлении ФОС выделяют три стадии:

- I – психомоторное возбуждение, миоз, одышка, потливость, повышение артериального давления;

- II – миофибрилляции, тонические и клонические судороги, бронхорея, нарушения дыхания;

- III – слабость дыхательных мышц, угнетение дыхательного центра, брадикардия, снижение артериального давления, фибрилляция желудочков сердца.

Большинство симптомов отравления ФОС связаны с возбуждением парасимпатической иннервации. Поэтому при отравлениях ФОС прежде всего назначают вещества, блокирующие парасимпатическую иннервацию. Обычно применяют М-холиноблокаторы, чаще всего атропин, который в этих случаях вводят внутривенно в больших дозах (2–4 мл 0,1 % раствора) и при необходимости повторяют введение.

Кроме того, назначают реактиваторы холинэстеразы, которые при их применении в первые часы после отравления восстанавливают активность ингибированной ацетилхолинэстеразы. К таким препаратам относится тримедоксим (Trimedoxime; дипироксим). При отравлениях антихолинэстеразными средствами обратимого действия (физостигмин, неостигмин и др.) тримедоксим неэффективен.

При повышении артериального давления (может быть связано с активацией симпатических ганглиев, хромаффинных клеток надпочечников и центральным действием ФОС – стимуляцией сосудодвигательного центра) применяют гипотензивные средства.

При отравлении ФОС проводят повторные промывания желудка, в качестве слабительного средства используют вазелиновое масло. Проводят кишечный лаваж, применяют гемодиализ, перитонеальный диализ, гемосорбцию. Дополнительными мероприятиями являются дача кислорода и при необходимости искусственное дыхание. При попадании фосфорорганических соединений на кожу надо вытереть её сухим тампоном, а затем вымыть 5–6 % раствором натрия гидрокарбоната и теплой водой с мылом.