Другие миотропные гипотензивные средства

Гидралазин (Hydralazine; апрессин) расслабляет гладкие мышцы артериальных сосудов, избирательно расширяет артериальные сосуды, снижает артериальное давление.

Механизм миотропного сосудорасширяющего действия гидралазина неясен. Предполагают, что гидралазин:

1) активирует K⁺-каналы;

2) препятствует действию инозитолтрифосфата (IР₃) на саркоплазматический ретикулум и высвобождению Са²⁺.

При внутривенном введении гидралазина начало действия через 10–20 мин, при внутримышечном – через 20–30 мин; длительность действия – около 6 ч. При назначении внутрь препарат действует 10–12 ч.

Из-за снижения артериального давления возникает рефлекторная тахикардия, активируется система ренин–ангиотензин–альдостерон. Повышенная секреция альдостерона ведёт к задержке в организме натрия и воды. Препарат целесообразно комбинировать с веществами, снижающими влияние симпатической иннервации (β-адреноблокаторы, резерпин) и диуретиками.

Применяют гидралазин для систематического лечения тяжёлых форм артериальной гипертензии (назначают внутрь), при гипертензивных кризах, эклампсии (вводят внутривенно или внутримышечно), для систематического применения при хронической сердечной недостаточности (снижает чрезмерную нагрузку на сердце).

Гидралазин предупреждает развитие толерантности к органическим нитратам (снижает продукцию супероксидного аниона), поэтому при лечении хронической сердечной недостаточности гидралазин комбинируют с изосорбида-5-мононитратом.

Побочные эффекты гидралазина:

- головокружение, головная боль;

- гиперемия лица, заложенность носа;

- тахикардия, обострение стенокардии;

- задержка жидкости;

- тошнота, рвота, диарея;

- нарушения функции печени;

- кожные высыпания;

- артралгия, миалгия, парестезии;

- протеинурия;

- лейкопения, анемия, тромбоцитопения;

- при длительном применении гидралазина в больших дозах возможно развитие синдрома системной красной волчанки (чаще у женщин и медленных ацетилаторов).

Дигидралазин (Dihydralazine) сходен по свойствам с гидралазином. В комбинации с резерпином и гидрохлоротиазидом входит в состав таблеток Адельфан-Эзидрекс.

Бендазол (Bendazol; дибазол) – производное бензимидазола, спазмолитик миотропного действия. Вызывает расслабление гладких мышц кровеносных сосудов, желудочно-кишечного тракта. Расширяет кровеносные сосуды, умеренно снижает артериальное давление. Длительность гипотензивного эффекта при парентеральном введении – 2–3 ч.

Вводят внутривенно или внутримышечно при гипертензивных кризах (при назначении внутрь гипотензивное действие незначительно), спазмах гладких мышц желудочно-кишечного тракта.

Бендазол облегчает синаптическую передачу в спинном мозге. В связи со способностью бендазола стимулировать функции спинного мозга, облегчать рефлекторную передачу возбуждения бендазол назначают внутрь при остаточных явлениях после перенесенного полиомиелита. Препарат применяют также при лечении паралича лицевого нерва. Бендазол оказывает умеренное иммуностимулирующее действие; стимулирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов. Препарат назначают для профилактики инфекционных заболеваний (грипп и другие ОРВИ).

Магния сульфат (Magnesium sulfate) при внутримышечном или внутривенном введении вызывает выраженный гипотензивный эффект (при назначении внутрь магния сульфат не всасывается в кишечнике и действует как слабительное средство). Гипотензивное действие магния сульфата связывают с миотропным сосудорасширяющим действием, а также с угнетающим влиянием на сосудодвигательный центр и передачу возбуждения в симпатических ганглиях. Ионы Mg²⁺ являются физиологическими антагонистами ионов Са²⁺ и, в частности, препятствуют входу Са²⁺ в пресинаптические нервные окончания.

Кроме того, при внутримышечном или внутривенном введении магния сульфат может оказывать наркотическое, противосудорожное, антиаритмическое, токолитическое действия.

Магния сульфат вводят внутримышечно при гипертензивных кризах. Возможно внутривенное введение препарата, однако при этом повышается риск угнетения центра дыхания (наркотическое действие).

В связи с противосудорожными и гипотензивными свойствами магния сульфат применяют при эклампсии (поздний токсикоз беременности, который сопровождается судорогами и повышением артериального давления).

Магния сульфат не рекомендуют применять во время родов, так как препарат ослабляет сокращения миометрия.

29.3. Средства, снижающие активность системы ренин–ангиотензин

Во многих случаях артериальная гипертензия связана с повышением активности системы ренин–ангиотензин.

Юкстагломерулярные клетки (расположены около артериол почечных клубочков) выделяют ренин в ответ на:

1) снижение кровоснабжения почек (уменьшение давления в афферентных артериолах почечных клубочков);

2) стимуляцию симпатической иннервации (стимуляция β₁-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток);

3) снижение содержания Na⁺ и Cl^– в области macula densa (эпителий коркового отдела восходящей части петли Генле, который непосредственно контактирует с юкстагломерулярными клетками); при этом активируется циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) клеток macula densa, стимулирующая образование простагландинов, которые, действуя на рецепторы юкстагломерулярных клеток, увеличивают секрецию ренина.

Ренин способствует образованию ангиотензина I, из которого под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) образуется ангиотензин II.

Ангиотензин II:

1) стимулирует ангиотензиновые ΑΤ₁-рецепторы кровеносных сосудов и вызывает сужение артериол и в меньшей степени венул; при чрезмерном действии развивается ремоделирование сосудов (гипертрофия гладкомышечных волокон стенки сосудов);

2) суживает эфферентные артериолы почечных клубочков, повышает клубочковое давление; таким образом увеличивает клубочковую фильтрацию; при чрезмерном действии вызывает повреждение базальной мембраны эндотелия, что может вести к нефросклерозу;

3) стимулирует симпатическую иннервацию сердца и сосудов (стимулируются центры симпатической иннервации, симпатические ганглии, пресинаптические ангиотензиновые рецепторы окончаний норадренергических волокон, при возбуждении которых увеличивается выделение норадреналина); при чрезмерном действии это ведёт к ремоделированию миокарда (гипертрофия, фиброз) и сосудов;

4) стимулирует секрецию альдостерона клетками коры надпочечников; альдостерон стимулирует реабсорбцию Na⁺ в почечных канальцах и таким образом вызывает задержку Na⁺ и воды, что способствует повышению артериального давления.

Все это способствует повышению артериального давления.

Система ренин–ангиотензин активируется также при сердечной недостаточности, что создает дополнительную нагрузку на сердце.

В медицинской практике используют в основном три возможности снижения активности системы ренин–ангиотензин:

1) уменьшение секреции ренина – β-адреноблокаторы;

2) нарушение образования ангиотензина II – ингибиторы АПФ, ингибиторы вазопептидаз;

3) нарушение действия ангиотензина II – блокаторы ΑΤ₁-рецепторов.

Средства, уменьшающие секрецию ренина

Секрецию ренина снижают вещества, которые уменьшают стимулирующее влияние симпатической иннервации на юкстагломерулярные клетки, продуцирующие ренин. Эти клетки содержат β₁-адренорецепторы, поэтому одним из компонентов механизма гипотензивного действия β-адреноблокаторов является уменьшение секреции ренина.

Ингибиторы АПФ

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) – Ζn-содержащая карбоксипептидаза, которая выделяется клетками эндотелия сосудов (в основном в лёгких) и способствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II.

АПФ называют также кининазой II, так как АПФ инактивирует кинины, в частности брадикинин.

Ингибиторы АПФ препятствуют образованию ангиотензина И. В связи с этим:

1) уменьшается сосудосуживающее действие ангиотензина II;

2) уменьшается стимулирующее влияние ангиотензина II на симпатическую нервную систему;

3) уменьшается стимулирующее влияние ангиотензина II на синтез и секрецию альдостерона (при снижении секреции альдостерона увеличивается выведение из организма Na⁺ и задерживается выведение K⁺);

4) устраняется инактивирующее влияние АПФ на брадикинин – уровень брадикинина повышается. Брадикинин оказывает сосудорасширяющее действие, повышает проницаемость сосудов, стимулирует чувствительные нервные окончания.

Снижение уровня ангиотензина II, выведение Na⁺ и повышение уровня брадикинина ведут к расширению кровеносных сосудов и снижению артериального давления. Частота сокращений сердца при этом мало меняется.

Ингибиторы АПФ – каптоприл, лизиноприл, эналаприл, фозиноприл, рамиприл, периндоприл – применяют:

1) при артериальной гипертензии;

2) при хронической застойной сердечной недостаточности;

3) после перенесенного инфаркта миокарда.

Ингибиторы АПФ снижают опасность инсультов, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности.

По сравнению с другими антигипертензивными средствами ингибиторы АПФ имеют ряд преимуществ:

1) оказывают стойкий антигипертензивный эффект;

2) не вызывают задержки натрия и воды;

3) не вызывают ортостатической гипотензии и рефлекторной тахикардии;

4) для этих препаратов нехарактерно развитие толерантности при повторном применении;

5) не выражен синдром отмены.

При артериальной гипертензии ингибиторы АПФ особенно эффективны, если повышение артериального давления связано с активацией системы ренин–ангиотензин (почечная гипертензия, поздние стадии гипертонической болезни).

Ингибиторы АПФ могут быть применены при артериальной гипертензии, связанной со стенозом артерии одной из почек, и противопоказаны при двустороннем стенозе почечных артерий (уменьшают клубочковую фильтрацию в связи с уменьшением сосудосуживающего действия ангиотензина II на эфферентные артериолы почечных клубочков).

Ингибиторы АПФ показаны больным с артериальной гипертензией и сахарным диабетом (уменьшают сосудистые осложнения сахарного диабета).

При хронической застойной сердечной недостаточности ингибиторы АПФ, расширяя артериальные и венозные сосуды, снижают, соответственно, постнагрузку и преднагрузку на сердце. При этом недостаточное сердце начинает сокращаться более продуктивно – сердечный выброс увеличивается.

Ингибиторы АПФ оказываются полезными в постинфарктном периоде – улучшают сократительную функцию сердца, снижают смертность.

Каптоприл (Captopril; капотен, тензиомин) назначают внутрь. Действие начинается через 30–60 мин, максимум действия – через 90 мин. Длительность действия – 6–8 ч. Для более быстрого снижения артериального давления (при нетяжелом гипертензивном кризе) препарат применяют сублингвально. Помимо артериальной гипертензии каптоприл применяют при хронической сердечной недостаточности.

Лизиноприл (Lisinopril) действует 24 ч; назначается 1 раз в сутки. В отличие от липофильного каптоприла лизиноприл не инактивируется в печени и выводится почками в неизменённом виде. Поэтому препарат более пригоден у больных с нарушениями функции печени.

Эналаприл (Enalapril; ренитек) – пролекарство; хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте; превращается в активный эналаприлат. Длительность действия – 24 ч.

Эналаприлат (Enalaprilat) в связи с низкой биодоступностью неэффективен при назначении внутрь. При артериальной гипертензии (при гипертензивном кризе) эналаприлат вводят внутривенно. Начало действия – через 15–30 мин. Длительность действия – 6 ч. При гиперренинемии возможно чрезмерное снижение артериального давления.

Периндоприл (Perindopril; престариум), беназеприл (Benazepril), рамиприл (Ramipril; тритаце), трандолаприл (Trandolapril; гоптен), фозиноприл (Fosinopril), хинаприл (Quinapril; аккупро), цилазаприл (Cilazapril) – пролекарства, сходные по действию с эналаприлом. Эти препараты назначают 1–2 раза в сутки при артериальной гипертензии и при хронической сердечной недостаточности.

Моэксиприл (Moexipril), спираприл (Spirapril) назначают при артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности 1 раз в сутки.

Наиболее частые побочные эффекты ингибиторов АПФ:

- чрезмерное снижение артериального давления на первое введение препарата (особенно выражено при дегидратации, в частности на фоне диуретиков), в связи с чем первая доза должна быть уменьшена вдвое; в начале лечения не следует комбинировать ингибиторы АПФ с диуретиками, дигидропиридинами, нитратами;

- сухой кашель;

- ангионевротический отёк, крапивница (как и сухой кашель, связаны с повышением уровня брадикинина);

- гиперкалиемия (уменьшение продукции альдостерона); нельзя сочетать с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками);

- протеинурия (особенно у больных с нарушениями функции почек);

- головная боль, головокружение;

- нарушения вкуса, тошнота, рвота, констипация;

- парестезии;

- нейтропения, тромбоцитопения;

- снижение либидо;

- кожные сыпи.

Противопоказаны ингибиторы АПФ при беременности (возможность тератогенного действия), гиперкалиемии, двухстороннем стенозе почечных артерий (возможно развитие острой почечной недостаточности).

Ингибиторы вазопептидаз

К вазопептидазам относят АПФ и нейтральную эндопептидазу, которая инактивирует атриальный (предсердный) натрийуретический пептид.

Атриальный натрийуретический пептид (натрийуретический пептид типа A; ΑΝΡ) выделяется в предсердиях в ответ на снижение внутрипредсердного давления и:

1) снижает реабсорбцию Na⁺ в почечных канальцах; таким образом увеличивает натрийурез (выделение Na⁺);

2) увеличивает скорость клубочковой фильтрации (расширяет афферентные артериолы и суживает эфферентные артериолы почечных клубочков);

3) расслабляет гладкие мышцы сосудов (повышает уровень цГМФ); в связи с этим снижает артериальное давление.

Так как с недостаточностью атриального натрийуретического пептида связаны задержка натрия в организме и повышение артериального давления, для снижения артериального давления были предложены ингибиторы нейтральной эндопептидазы.

Омапатрилат (Omapatrilat) ингибирует и нейтральную эндопептидазу, и АПФ. Препарат эффективен при назначении внутрь при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

Блокаторы АТ₁-рецепторов

Действие ангиотензина II связано с его влиянием на ангиотензиновые рецепторы, которые обозначают как АТ₁-рецепторы и АТ₂-рецепторы (АТ₂-рецепторы обнаруживают в основном у плода).

При стимуляции ΑΤ₁-рецепторов кровеносных сосудов активируется фосфолипаза С, повышается уровень инозитолтрифосфата (IР₃), который стимулирует выход Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума. Это ведёт к сужению кровеносных сосудов и повышению артериального давления.

Блокаторы AT₁-рецепторов – лозартан (Losartan; козаар), валсартан (Valsartan; диован), кандесартан (Candesartan), ирбесартан (Irbesartan; апровель), телмисартан (Telmisartan), эпросартан (Eprosartan) – препятствуют действию ангиотензина II на АТ₁-рецепторы сосудов, симпатической иннервации и коры надпочечников. При этом увеличивается действие ангиотензина II на АТ₂-рецепторы; с этим связывают способность препаратов уменьшать гипертрофию миокарда и пролиферацию гладких мышц сосудов (табл. 11).

Таблица 11. Эффекты ангиотензина II.

Рецепторы	Эффект
AT1-рецепторы	Вазоконстрикция Стимуляция симпатической нервной системы Стимуляция продукции альдостерона Гипертрофия кардиомиоцитов Пролиферация гладких мышц сосудов
АТ2-рецепторы	Вазодилатация Натрийуретическое действие Уменьшение пролиферации кардиомиоцитов и гладких мышц сосудов

 

Применяют блокаторы ΑΤ₁ рецепторов для систематического лечения артериальной гипертензии, особенно при непереносимости ингибиторов ΑΙΙΦ, а также при хронической сердечной недостаточности, если нельзя применять ингибиторы АПФ.

Препараты назначают внутрь 1 раз в сутки.

В отличие от ингибиторов АПФ блокаторы ΑΤ₁-рецепторов не влияют на уровень брадикинина и вызывают меньше побочных эффектов. В частности, эти препараты не вызывают сухой кашель, при их применении ангионевротический отёк бывает редко.

Так же, как и ингибиторы АПФ, блокаторы ΑΤ₁-рецепторов могут вызывать гиперкалиемию. Возможны нарушения функции печени.

Противопоказаны блокаторы АТ₁-рецепторов при беременности (возможность тератогенного действия), гиперкалиемии, двухстороннем стенозе почечных артерий.

Диуретики

В качестве антигипертензивных средств применяют салуретики (диуретики, которые выводят избытки Na⁺ и Cl^–) – гидрохлоротиазид, хлорталидон, фуросемид и др., а также антагонисты альдостерона – спиронолактон, эплеренон. Диуретики снижают повышенное артериальное давление и существенно не влияют на нормальное давление.

При систематическом назначении больным с артериальной гипертензией мочегонных средств из групп тиазидов, тиазидоподобных диуретиков, петлевых диуретиков в первые дни снижается объём плазмы крови, что ведёт к уменьшению артериального давления. В дальнейшем объём плазмы крови восстанавливается, а артериальное давление остается сниженным за счёт расширения кровеносных сосудов.

Сосудорасширяющий эффект салуретиков объясняют выведением из организма ионов Na⁺. При сниженном содержании Na⁺ в гладких мышцах кровеносных сосудов активируется обмен внеклеточного Na⁺ на внутриклеточные ионы Са²⁺. Уменьшение уровня Са²⁺ в цитоплазме гладкомышечных волокон ведёт к расслаблению мышц и расширению сосудов.

В качестве антигипертензивных средств диуретики назначают систематически в небольших дозах (обычно 1 раз в сутки) для выведения из организма избытка Na⁺. При этих дозах диуретики достаточно эффективно снижают повышенное артериальное давление и в меньшей степени вызывают такие побочные эффекты, как гипокалиемия, снижение толерантности к глюкозе, дислипидемия, импотенция. При более высоких дозах увеличивается диуретический, но не гипотензивный эффект диуретиков.

Для быстрого снижения артериального давления применяют фуросемид (Furosemid; лазикс), для длительного систематического лечения – гидрохлоротиазид (Hydrochlorothiazide; дихлотиазид, гипотиазид), хлорталидон (Chlortalidone; оксодолин, гигротон) и др. Указанные препараты противопоказаны при подагре.

Индапамид (Indapamide) обладает диуретическими и сосудорасширяющими свойствами. Сосудорасширяющее действие препарата связывают с его способностью повышать синтез сосудорасширяющих простагландинов (простагландины группы Е и I₂), снижать вход Са²⁺ в гладкомышечные волокна сосудов. Назначают индапамид внутрь 1 раз в сутки. Антигипертензивный эффект при систематическом применении препарата развивается в течение нескольких дней.

При артериальной гипертензии диуретики можно применять в порядке монотерапии. Однако чаще их применяют в сочетании с другими средствами, снижающими артериальное давление.

При систематическом применении многих гипотензивных средств (гипотензивные средства центрального действия, адреноблокаторы, симпатолитики, сосудорасширяющие средства миотропного действия) из-за снижения артериального давления повышается секреция ренина, уровень ангиотензина II и альдостерона, который задерживает выведение Na⁺. Это ведёт к задержке выведения воды, отекам, а также снижает эффективность гипотензивных средств. Диуретики сочетают со многими гипотензивными средствами для потенцирования их действия и уменьшения побочных эффектов.

При применении диуретиков повышается активность системы ренин–ангиотензин–альдостерон. С этим может быть связано ухудшение хронической сердечной недостаточности. Поэтому при сердечной недостаточности применение диуретиков оправдано при сочетании сердечной недостаточности с отеками.

Побочные эффекты тиазидов, тиазидоподобных диуретиков, петлевых диуретиков:

– гипокалиемия, гипомагниемия;

– гиперурикемия;

– снижение толерантности к глюкозе (возможна гипергликемия);

– дислипидемия;

– импотенция.

Диуретики противопоказаны при подагре, дислипидемии, мужчинам, ведущим активную половую жизнь.