Средства, применяемые при гипертензивных кризах

При гипертензивных кризах в связи с опасностью инсульта применяют гипотензивные средства, которые производят быстрый гипотензивный эффект. При нетяжёлых кризах иногда ограничиваются сублингвальным назначением клонидина, каптоприла, действие которых при этом пути введения начинается через 15–20 мин. Внутрь назначают фуросемид (действие через 30 мин).

При значительном повышении артериального давления растворы гипотензивных средств вводят парентерально, часто – внутривенно (клонидин, нитропруссид натрия, нитроглицерин, гидралазин, бендазол, риодипин, эналаприлат, азаметоний, фуросемид).

Комбинированное применение антигипертензивных средств

При лечении артериальной гипертензии нередко комбинируют препараты с разными фармакологическими свойствами для увеличения антигипертензивного эффекта и/или для уменьшения побочного действия.

Большинство антигипертензивных средств при систематическом применении вызывают задержку в организме Na⁺ и воды; это ограничивает их гипотензивную эффективность. Поэтому такие препараты комбинируют с тиазидами, тиазидоподобными или петлевыми диуретиками. Например, для систематического лечения артериальной гипертензии применяют комбинированный препарат Теноретик, содержащий длительно действующий β₁-адреноблокатор атенолол и длительно действующий тиазидоподобный диуретик – хлорталидон. Препарат Капозид содержит каптоприл и гидрохлоротиазид. Высокоэффективна комбинация периндоприла с индапамидом.

Дигидропиридины для уменьшения тахикардии комбинируют с β-адреноблокаторами, ингибиторы АПФ для уменьшения гиперкалиемии – с тиазидными диуретиками.

В то же время некоторые антигипертензивные средства не следует комбинировать, например верапамил и β-адреноблокаторы (увеличение брадикардии, нарушения атриовентрикулярной проводимости), ингибиторы АПФ и калийсберегающие диуретики (увеличение гиперкалиемии), гидралазин и дигидропиридины (увеличение тахикардии).

Глава 30. Средства, повышающие тонус кровеносных сосудов

Средства, повышающие тонус артериальных или артериальных и венозных сосудов, применяют при артериальной гипотензии. Средства, избирательно повышающие тонус вен, применяют при хронической венозной недостаточности – варикозном расширении вен, геморрое.

Средства, применяемые при артериальной гипотензии

При артериальной гипотензии применяют:

1) α₁-адреномиметики (фенилэфрин, норадреналин, мидодрин;

2) растительные общетонизирующие средства (препараты лимонника, женьшеня, заманихи, аралии, элеутерококка, левзеи);

3) миотропные сосудосуживающие средства.

К миотропным сосудорасширяющим средствам относится ангиотензинамид (Angiotensinamide) – амид ангиотензина II.

Ангиотензинамид суживает в основном артериальные сосуды кожи и внутренних органов, стимулирует продукцию альдостерона и в связи с этим повышает артериальное давление (частота сокращений сердца рефлекторно снижается).

Применяют ангиотензинамид при артериальной гипотензии. Действие препарата при болюсном введении кратковременно (2–3 мин), поэтому его вводят путём внутривенной капельной инфузии.

Венотонизирующие и венопротекторные средства

Венотонизирующие и венопротекторные (флебопротекторные) средства применяют при хронической недостаточности вен нижних конечностей (проявляется расширением вен, воспалительными реакциями, трофическими язвами кожи), а также при геморрое. Флебопротекторы нормализуют структуру и функции сосудов микроциркуляторного русла, оказывают противоотёчное действие.

Венотонизирующее и венопротекторное действия оказывают препараты биофлавоноидов – антистакс, диосмин, препараты плодов конского каштана, трибенозид.

Антистакс (Antistax) – капсулы с сухим экстрактом красных листьев винограда. Содержит кверцетина глюкуронид и изокверцетин, которые оказывают ангиопротекторное действие: стабилизируют мембраны эндотелия сосудов, снижают проницаемость капилляров, уменьшают образование отеков. Назначают антистакс внутрь 2 раза в день при хронической венозной недостаточности.

Диосмин (Diosmin; детралекс) содержит биофлавоноид из китайского апельсина гесперидин (10 %) и синтетическое производное гесперидина диосмин (90 %). В кишечнике диосмин превращается в агликон диосметин, который всасывается и оказывает венотонизирующее и венопротекторное действия (повышает тонус вен и уменьшает их растяжимость, снижает проницаемость капилляров, препятствует развитию воспалительной реакции). Препарат назначают внутрь при варикозном расширении вен и геморрое.

Эсцин (Aescin), эскузан (Aescusan; эсцин + тиамин; капли внутрь), репарил (Reparil) – препараты, содержащие экстракт из плодов конского каштана. Действующими началами этих препаратов являются тритерпеновые гликозиды и производные гидроксикумарина. Оказывают венотонизирующее, венопротекторное, противовоспалительное действия. Применяют указанные препараты внутрь при варикозном расширении вен и геморрое.

Трибенозид (Tribenoside; гливенол) – синтетическое производное глюкофуранозида. Оказывает венотонизирующее, венопротекторное, противовоспалительное и болеутоляющее действия. Назначают трибенозид внутрь при варикозном расширении вен и ректально при геморрое (препарат Прокто-Гливенол в ректальных суппозиториях и мази).

Венопротекторное действие оказывают рутозид, троксерутин и кальция добезилат.

Рутозид (Rutoside; венорутон, рутин) – препарат рутина, ангиопротекторное средство. Действует на эндотелиальный слой венул, снижает повреждающее действие токсических кислородных радикалов, уменьшает проницаемость венул и восстанавливает нарушенные свойства эндотелия. Снижает агрегацию тромбоцитов. Назначают рутозид при варикозном расширении вен внутрь и наружно (в виде геля). Рутозид уменьшает отечность, боль, препятствует образованию трофических язв. При геморрое препарат назначается внутрь; уменьшает боли, кровотечения.

Троксерутин (Troxerutin; троксевазин) – 3-гидроксиэтилрутин. Снижает проницаемость сосудов, оказывает венопротекторное действие. Назначают троксерутин внутрь, внутримышечно или внутривенно при варикозном расширении вен, диабетической ретинопатии, геморрое.

Кальция добезилат (Calcium dobesilate; доксиум) снижает повышенную проницаемость сосудов. Препарат назначают внутрь при ангиопатиях, варикозном расширении вен, геморрое.

Веносклерозирующие средства

Полидоканол (Polidocanol) – веносклерозирующее средство. Вводят в подкожные варикозно расширенные вены, в вены геморроидальных узлов. При введении в варикозно расширенные вены или геморроидальные узлы полидоканол вызывает их склерозирование. При расширении вен пищевода, желудка препарат вводят паравазально.

Глава 31. Диуретики

Диуретики (мочегонные средства) применяют:

1) для уменьшения отеков;

2) для снижения артериального давления при артериальной гипертензии;

3) при сердечной недостаточности;

4) для выведения токсических веществ из организма при отравлениях.

Отёки могут развиваться при сердечной недостаточности, заболеваниях почек и ряде других патологических состояний. В большинстве случаев отёки связаны с задержкой в организме натрия. Например, при сердечной недостаточности уменьшается сердечный выброс => уменьшается кровоснабжение почек => увеличивается секреция ренина юкстагломерулярными клетками почек => образуется ангиотензин II, который стимулирует секрецию альдостерона => альдостерон стимулирует реабсорбцию Na⁺ в почечных канальцах => увеличивается концентрация Na⁺ в межклеточной жидкости => активируются тканевые осморецепторы => увеличивается секреция антидиуретического гормона => увеличивается реабсорбция воды в собирательных трубках => увеличивается объём межклеточной жидкости, образуются отеки.

В этих условиях можно попытаться уменьшить отёки путём применения веществ, которые увеличивают выведение воды (антагонисты антидиуретического гормона). Однако по окончании действия такого препарата отёки быстро восстанавливаются, так как выпитая вода удерживается в межклеточном пространстве ионами Na⁺ (осмотическое давление межклеточной жидкости примерно на 90 % определяется ионами Na⁺).

Для того чтобы получить стойкий противоотечный эффект, надо вывести из организма избыток ионов Na⁺. Именно так и действуют диуретики, применяемые при отёках.

Артериальная гипертензия связана часто с задержкой в организме Na⁺. Избыточное потребление с пищей поваренной соли (NaCl) способствует повышению артериального давления.

В норме избыток Na⁺ выводят из организма натрийуретические пептиды – атриальный натрийуретический пептид (образуется в предсердиях), мозговой натрийуретический пептид (образуется в мозге и желудочках сердца) и натрийуретический пептид С (образуется в желудочках сердца). Однако у многих людей с возрастом продукция натрийуретических пептидов снижается и при избыточном потреблении соли происходит задержка Na⁺ в организме.

При повышении содержания ионов Na⁺ в гладких мышцах сосудов нарушается функция Na⁺/Са²⁺-обменника (вход 3 Na⁺ и выход 1 Са²⁺): ионы Na⁺ не входят в клетку, а ионы Са²⁺ не выходят из клеток. Содержание Са²⁺ в гладких мышцах сосудов повышается. Комплекс Са²⁺-кальмодулин стимулирует киназу лёгких цепей миозина; фосфорилированные лёгкие цепи миозина взаимодействуют с актином; гладкие мышцы сосудов сокращаются; сосуды суживаются. Это ведёт к повышению артериального давления.

Диуретики, применяемые в качестве антигипертензивных средств, выводят из организма избыток Na⁺; содержание Na⁺ в гладких мышцах сосудов снижается. Это ведёт к расширению сосудов и снижению артериального давления.

В качестве антигипертензивных средств диуретики применяют в дозах, которые примерно наполовину меньше диуретических доз. Увеличение дозы диуретика повышает диуретический, но не антигипертензивный эффект. Диуретики разной эффективности – фуросемид, гидрохлоротиазид, спиронолактон – при систематическом применении одинаково снижают повышенное артериальное давление (у здоровых людей диуретики не снижают артериальное давление).

При сердечной недостаточности тиазиды, тиазидоподобные и петлевые диуретики уменьшают объём плазмы крови, снижают преднагрузку на сердце и таким образом замедляют развитие сердечной недостаточности, повышают сократимость миокарда.

Однако при применении диуретиков в ответ на снижение объёма плазмы крови повышается активность симпатической иннервации, активируется система ренин–ангиотензин. Поэтому при сердечной недостаточности диуретики рекомендуют только в тех случаях, когда сердечная недостаточность сочетается с отеками.

При отравлении токсическими веществами, которые выводятся почками хотя бы частично в неизменённом виде, для ускоренного выведения этих веществ из организма применяют метод форсированного диуреза. Внутривенно вводят 1–2 л изотонического раствора («водная нагрузка»), а затем назначают высокоэффективный диуретик. Измеряют диурез и продолжают введение изотонического раствора с той же скоростью, с которой жидкость удаляется из организма. Вместе с жидкостью из организма выводится токсическое вещество. В этом случае используют способность диуретиков выводить из организма воду; выведение Na⁺ нежелательно (при значительном диурезе развивается гипонатриемия).

Таким образом, в медицинской практике используют в основном способность диуретиков выводить из организма Na⁺ и воду.

Диуретики увеличивают выведение Na⁺ и воды за счёт нарушения их обратного всасывания (реабсорбции) в почечных канальцах. Большинство диуретиков первично нарушает реабсорбцию ионов Na⁺ и вторично – реабсорбцию воды. Осмотические диуретики первично нарушают реабсорбцию воды и вторично – реабсорбцию ионов Na⁺.

Основной структурной единицей почек является нефрон (рис. 61). Через фенестры и межклеточные промежутки эндотелия капилляров почечных клубочков происходит фильтрация плазмы крови. Фильтрат поступает в канальцы нефрона, где 99 % фильтрата подвергается обратному всасыванию (реабсорбции). Реабсорбируется 99 % Na⁺, Cl^– и воды.

Для того чтобы увеличить выведение из организма Na⁺ и воды, наиболее целесообразно уменьшить их реабсорбцию.

 

Рис. 61. Схема нефрона.

 

В проксимальных канальцах реабсорбция фильтрата происходит через клетки эпителия и через промежутки между клетками эпителия (zonula occludens). Реабсорбируются ионы Na⁺, эквивалентное количество ионов Cl^–, некоторые другие ионы и связанная с ионами вода; осмотическое давление фильтрата остается таким же, как осмотическое давление плазмы крови.

В нисходящей части петли Генле реабсорбируется только вода; осмотическое давление фильтрата повышается, и в колене петли Генле (петля нефрона) оно в 4 раза выше, чем в проксимальных канальцах.

В толстом сегменте восходящей части петли Генле с помощью специальной транспортной системы (ко-транспортер) в апикальной мембране эпителиальных клеток происходит совместная реабсорбция (ко-транспорт) Na⁺–K⁺–2Cl^–. В базолатеральной мембране Nа⁺/K⁺- АТФ аз а способствует удалению из клетки Na⁺ и поступлению в клетку K⁺. Через Cl^–-каналы базолатеральной мембраны из клетки удаляются ионы Сl^–. Через K⁺-каналы апикальной мембраны в просвет канальцев выделяются ионы K⁺.

В результате создается люменопозитивный потенциал, по которому через межклеточные промежутки происходит добавочная реабсорбция Na⁺, а также реабсорбция Са²⁺ и Mg²⁺. Вода в этом отделе не реабсорбируется, и осмотическое давление фильтрата снижается.

В начальном отделе дистальных канальцев с помощью Na⁺–Cl^–- транспорта апикальной мембраны совместно реабсорбируются ионы Na⁺ и Cl^–; вода не реабсорбируется (zonula occludens в этом отделе непроницаема для воды); происходит еще большее разведение фильтрата (поэтому этот отдел называют «разводящим сегментом»),

В дистальных канальцах под влиянием паратгормона реабсорбируются ионы Са²⁺.

В конечном отделе дистальных канальцев и корковом отделе собирательных трубок реабсорбция Na⁺ сопряжена с секрецией (выделением в просвет канальцев) ионов K⁺. Чем больше реабсорбируются ионы Na⁺, тем больше выделяется K⁺ (рис. 62). Этот процесс стимулирует гормон коры надпочечников – альдостерон.

Рис. 62. Реабсорбция натрия и секреция калия в дистальной части дистальных канальцев и корковом отделе собирательных трубок. Апикальная мембрана (в отличие от базальной мембраны) проницаема для Na⁺. При реабсорбции Na⁺ потенциал апикальной мембраны снижается, и это облегчает выделение K⁺ в просвет канальцев. Альдостерон увеличивает количество Na-каналов и синтез Nа⁺/K⁺-АТФазы базальной мембраны.

В эпителии клеток дистального отдела дистальных канальцев и коркового отдела собирательных трубочек базолатеральная мембрана непроницаема для ионов Na⁺, и её мембранный потенциал равен примерно –75 мВ. Апикальная мембрана (обращена в просвет канальцев) проницаема для ионов Na⁺; ионы Na⁺ поступают в клетки эпителия, и потенциал апикальной мембраны уменьшается примерно до –60 мВ. Из клетки ионы Na⁺ удаляются Na⁺–K⁺-АТФазой базолатеральной мембраны.

Концентрация ионов K⁺ в клетке значительно выше, чем во внеклеточном пространстве. Ионы K⁺ выделяются (секретируются) через апикальную мембрану в просвет канальцев по трансэпителиальному потенциалу (разница между потенциалами базолатеральной и апикальной мембран). Чем больше реабсорбируется Na⁺, тем меньше потенциал апикальной мембраны, тем больше трансэпителиальный потенциал, тем больше секреция K⁺. Таким же образом в дистальных канальцах увеличивается секреция Mg²⁺ и Н⁺.

Минералокортикоид альдостерон, действуя на внутриклеточные рецепторы эпителия этого отдела канальцев, стимулирует синтез белков, образующих Na1 -каналы апикальной мембраны, и молекул Na⁺ K⁺-АТФазы базолатеральной мебраны. Таким образом, альдостерон стимулирует реабсорбцию ионов Na⁺ в дистальном отделе дистальных канальцев и корковом отделе собирательных трубочек; в связи с этим в этом отделе нефрона увеличивается секреция K⁺.

В собирательных трубках под влиянием гормона задней доли гипофиза – вазопрессина (антидиуретический гормон) реабсорбируется вода. Вазопрессин секретируется гипофизом в ответ на:

1) повышение осмолярности плазмы крови;

2) снижение объёма крови.

Вазопрессин действует на V₂-рецепторы базолатеральной мембраны эпителия собирательных трубок; через G_S-белки активируется аденилатциклаза, повышается уровень цАМФ, активируется протеинкиназа А, которая фосфорилирует протеины, транспортирующие везикулы с водными каналами (аквапоринами) к апикальной мембране клеток эпителия собирательных трубок. В апикальной мембране увеличивается количество водных каналов, и вода переходит из просвета собирательных трубок в окружающую ткань, так как осмотическое давление межклеточной жидкости в окружающей ткани значительно выше, чем осмотическое давление в просвете собирательных трубок (за счёт реабсорбции ионов в восходящей части петли Генле).

В проксимальных канальцах реабсорбируется примерно 65 % Na⁺ фильтрата, в восходящей части петли Генле – 20 %, в начале дистальных канальцев – 10 %, в конечной части дистальных канальцев и в корковом отделе собирательных трубок – 5 % Na⁺ фильтрата.

По натрийуретическому эффекту диуретики делят:

1) на высокоэффективные (выводят более 15 % Na⁺ фильтрата);

2) средней эффективности (выводят 5–10 % Na⁺ фильтрата);

3) малоэффективные (выводят менее 5 % Na⁺ фильтрата).

Если нарушить реабсорбцию Na⁺, в проксимальных канальцах компенсаторно увеличивается реабсорбция Na⁺ в восходящей части петли Генле и дистальных канальцах.

Наиболее эффективно выводят из организма ионы Na⁺ диуретики, которые нарушают реабсорбцию Na⁺ в восходящей части петли Генле (петлевые диуретики). Диуретики, действующие в начале дистальных канальцев, являются препаратами средней эффективности. Препараты, которые действуют в конечной части дистальных канальцев – слабые диуретики.

Классификация диуретиков представлена на рис. 63.

Рис. 63. Классификация диуретиков.