Глава 32. Противоатеросклеротические средства 





Мы поможем в написании ваших работ!



ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?

Глава 32. Противоатеросклеротические средства




Атеросклероз кровеносных сосудов связывают с повышением в крови холестерина и триглицеридов, а также с повреждением эндотелия сосудов.

Холестерин входит в состав клеточных мембран. Наибольшие количества холестерина синтезируются в печени, коре надпочечников, репродуктивных органах и кишечнике.

Холестерин и триглицериды циркулируют в крови в составе липопротеинов, которые включают также эфиры холестерина, фосфолипиды и апопротеины.

Основные типы липопротеинов – хиломикроны (ХМ), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП) (рис. 64).

Рис. 64. Сравнительные свойства липопротеинов.

 

Основные носители холестерина – ЛПНП; они на 55 % состоят из холестерина и эфиров холестерина. ЛПНП образуются из ЛППП, а ЛППП – из ЛПОНП.

В норме ЛПНП выполняют полезную роль: являются «разносчиками» холестерина, который необходим всем клеткам для образования клеточных мембран. Кроме того, из холестерина синтезируются глюкокортикоиды, минералокортикоиды, половые гормоны. В печени из холестерина образуются желчные кислоты.

Для усвоения холестерина в клетках синтезируются рецепторы ЛПНП. Эти рецепторы встраиваются в клеточные мембраны. Циркулирующие в крови ЛПНП соединяются с рецепторами, после чего происходит рецептор-зависимый эндоцитоз ЛПНП (поглощение ЛПНП клетками). В клетках из ЛПНП высвобождается холестерин, который используется по назначению. При достаточном поступлении холестерина синтез рецепторов ЛПНП прекращается.

Образование ЛПНП показано на рис. 65. В стенке кишечника пищевые холестерин и триглицериды участвуют в образовании ХМ, которые через лимфатические сосуды попадают в общий кровоток. В сосудах скелетных мышц и жировой ткани ХМ подвергаются действию липопротеинлипазы эндотелия сосудов и составляющие их триглицериды расщепляются; высвобождаемые жирные кислоты проникают в мышечные и жировые клетки.

Рис. 65. Метаболизм липопротеинов

В мышцах окисление жирных кислот обеспечивает энергию, необходимую для сокращений (образование АТФ).

В жировой ткани жирные кислоты участвуют в образовании триглицеридов.

Под влиянием триглицеридлипазы триглицериды расщепляются с образованием жирных кислот, которые выделяются из жировых клеток и в печени участвуют в образовании триглицеридов, входящих в состав ЛПОНП.

После высвобождения из печени ЛПОНП под влиянием липопротеинлипазы эндотелия сосудов превращаются в ЛППП, из которых при участии триглицеридлипазы печени образуются ЛПНП.

ЛПНП и их предшественники могут способствовать развитию атеросклероза кровеносных сосудов при:

1) повышении их уровня в крови (при гиперлипопротеинемии);

2) модификации ЛПНП (окисление и др.);

3) повреждении эндотелия кровеносных сосудов.

Ранним ответом на повышение уровня холестерина в плазме крови является экспрессия молекул адгезии для моноцитов в эндотелии сосудов. Р-селектины и Е-селектины обеспечивают временную связь моноцитов с эндотелием (rolling моноцитов). Интегрины моноцитов VCAM-1 и ICAM-1 обеспечивают связь моноцитов с клетками эндотелия и способствуют проникновению моноцитов через межклеточные промежутки в субинтиму, где моноциты превращаются в макрофаги. Макрофаги выделяют ферменты (липоксигеназы, миелопероксидазы и др.), которые могут способствовать окислению ЛПНП.

ЛПНП проникают в стенки сосудов, задерживаются в интиме сосудов (содержат апопротеин В-100, обладающий аффинитетом к гликоаминогликанам интимы) и поглощаются макрофагами путём рецептор-зависимого эндоцитоза через рецепторы ЛПНП. Этот процесс ограничен обратной отрицательной связью (прекращение синтеза рецепторов ЛПНП).

При изменении химической структуры ЛПНП (в частности, при их окислении) рецепторы ЛПНП «не узнают» изменённые ЛПНП. Однако макрофаги поглощают ЛПНП через скавенжер-рецепторы. В этом случае обратная отрицательная связь отсутствует и макрофаги поглощают ЛПНП без ограничения, увеличиваются в размерах и превращаются в «пенистые клетки», которые в конце концов разрушаются, а высвобождаемые холестерин и триглицериды участвуют в образовании атеросклеротической бляшки.

Кроме того, окисленные ЛПНП повышают адгезию моноцитов к клеткам эндотелия, оказывают цитотоксическое действие на клетки эндотелия, стимулируют миграцию гладкомышечных клеток сосудов в область атеросклеротических бляшек, повышают активность тромбоцитов, снижают сосудорасширяющее действие NO.

Особую роль выполняют ЛПВП (липопротеины высокой плотности; синтезируются в печени). Несмотря на то что они примерно на 20 % состоят из холестерина, эти липопротеины препятствуют развитию атеросклероза. В связи с малыми размерами ЛПВП легко проникают через неповрежденный эндотелий, не задерживаются в интиме сосудов (не содержат апопротеин В-100), с помощью специального транспортера поглощают избыток неэстерифицированного холестерина и удаляют его из интимы сосудов. ЛПВП удаляют также избыток холестерина из макрофагов, препятствуя образованию пенистых клеток.

При участии лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (LCAT) в ЛПВП образуются эфиры холестерина, которые в печени с помощью специального белка-переносчика передаются ЛПОНП. В связи с этим при снижении уровня ЛПОНП уровень ЛПВП может повышаться.

Кроме того, ЛПВП за счёт действия ферментов, связанных с их апопротеинами (в частности, с апопротеином А-1) и фосфолипидами:

- препятствуют адгезии моноцитов к эндотелию сосудов (снижают образование молекул адгезии) и за счёт этого снижают уровень макрофагов в интиме сосудов и оказывают противовоспалительное действие;

- препятствуют окислению ЛПНП и повреждающему действию окисленных ЛПНП на эндотелий;

- стимулируют продукцию эндотелиальными клетками NO и простациклина и в связи с этим препятствуют агрегации тромбоцитов.

Снижение уровня ЛПВП – фактор риска в отношении атеросклероза, ишемической болезни сердца.

Противоатеросклеротические средства делят на:

- средства, снижающие уровень атерогенных липопротеинов в плазме крови;

- антиоксиданты.

Средства, снижающие уровень атерогенных липопротеинов (гиполипидемические средства)





Последнее изменение этой страницы: 2016-09-05; просмотров: 121; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы!

infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 3.85.80.239 (0.007 с.)