Препараты половых гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

Препараты женских половых гормонов

Женские половые гормоны вырабатываются яичниками. Фолликулы яичников продуцируют эстрогенные гормоны, с активностью которых связано развитие вторичных половых признаков и пролиферативная фаза в первой половине менструального цикла.

Развитие фолликулов и секреция эстрогенов стимулируются фолликулостимулирующим гормоном передней доли гипофиза. По принципу обратной отрицательной связи эстрогены угнетают продукцию фолликулостимулирующего гормона и гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамуса.

В середине цикла регистрируют повышение уровня лютеинизирующего гормона, под влиянием которого происходит овуляция: из созревшего фолликула выделяется яйцеклетка и через маточные (фаллопиевы) трубы попадает в полость матки.

На месте разрушенного фолликула образуется желтое тело, которое начинает продуцировать гестагенные гормоны. При этом выработка эстрогенов уменьшается; развивается секреторная фаза цикла. Начало секреторной фазы можно определить по повышению ректальной температуры на 0,5 °С.

Если происходит оплодотворение яйцеклетки и возникает беременность, желтое тело развивается и продолжает выделять в кровь гестагенные гормоны, способствующие сохранению беременности. По принципу обратной отрицательной связи гестагены угнетают продукцию лютеинизирующего гормона передней доли гипофиза и гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамуса.

Если оплодотворение яйцеклетки не произошло, жёлтое тело атрофируется и уровень гестагенов в крови снижается. В конце цикла повышается уровень эстрогенов, что способствует началу менструации.

Соответственно эстрогенным и гестагенным гормонам различают эстрогенные и гестагенные лекарственные препараты.

Эстрогенные препараты

Истинным эстрогенным гормоном считают эстрадиол.

Эстрадиола дипропионат (Estradioli dipropionas) – лекарственный препарат эстрадиола; вводится внутримышечно.

Этинилэстрадиол (Ethinylestradiol) – синтетический аналог эстрадиола; назначается внутрь.

Гексэстрол (Hexestrol; синэстрол) – нестероидное соединение с эстрогенной активностью. Назначают внутрь, внутримышечно или внутривенно при гигтогенитализме, а также при раке предстательной железы.

Применяют эстрогенные препараты в порядке заместительной терапии при первичной недостаточности эстрогенных гормонов и связанных с этим нарушениях (недоразвитие половых органов, задержка менструаций и т. п.).

Эстрогенные препараты применяют при бесплодии, нарушениях менструального цикла обычно в сочетании с гестагенными препаратами. В первой половине цикла назначают эстроген, во второй – гестаген, имитируя таким образом естественный гормональный фон.

Эстрогены препятствуют развитию остеопороза (препятствуют резорбции костной ткани); оказывают благоприятное влияние на липидный состав крови: повышают уровень ЛПВП и снижают ЛПНП.

Побочные эффекты эстрогенных препаратов:

- тошнота, рвота, анорексия;

- нагрубание молочных желез;

- отёки (задержка Na⁺ и воды);

- нарушения функции печени;

- повышение свёртываемости крови (повышение уровней факторов свёртывания крови II, IX, X и фибриногена, снижение уровня антитромбина III); возможны тромбозы.

Комбинированные препараты эстрогенов в сочетании с гестагенами – климен (Climen), климонорм (Klimonorm), трисеквенс (Trisequens) – назначают женщинам при климактерических расстройствах (приливы, потливость, сердцебиение, парестезии, атрофический вагинит, остеопороз). Эстрогены улучшают трофику мочеполовых органов, устраняют сердечно-сосудистые и психоэмоциональные расстройства. Однако назначение в этот период только эстрогенов может стимулировать развитие рака молочной железы и эндометрия (гестаген препятствует чрезмерному стимулирующему влиянию эстрогена на пролиферацию эндометрия).

Тиболон (Tibolone) – стероидное соединение, 2 метаболита которого обладают эстрогенной активностью, а один метаболит – гестагенной и слабой андрогенной активностью. Препарат уменьшает гормональные изменения у женщин в менопаузе, снижает уровни ФСГ и ЛГ. Применяют внутрь для профилактики остеопороза в менопаузе.

Антиэстрогенные препараты

Антиэстрогенные препараты блокируют рецепторы эстрогенных гормонов, в частности, в гипоталамусе и гипофизе. При этом ослабляется тормозное влияние эстрогенов на продукцию лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов и секреция этих гормонов увеличивается.

Кломифен (Clomifene; клостилбегит) – антиэстрогенный препарат. Назначают кломифен внутрь в качестве индуктора овуляции при лечении бесплодия, связанного с нарушением овуляции (ановуляторный цикл).

Тамоксифен (Tamoxifen) и торемифен (Tamoxifen; фарестон) – антиэстрогенные препараты. Назначаются в постменопаузном периоде при раке молочной железы (у женщин в постменопаузе из тестостерона образуется эстрадиол, который может быть причиной развития эстроген-зависимой опухоли молочной железы).

Ингибиторы ароматазы

Ароматаза – фермент, который способствует образованию эстрона из андростендиола и эстрадиола из тестостерона (рис. 77).

Рис. 77. Действие финастерида и анастрозола.

Анастрозол (Anastrozole) и летрозол (Letrozole; фемара) – ингибиторы ароматазы; препятствуют образованию эстрогенов. Применяют при раке молочной железы в постменопаузном периоде.

Гестагенные препараты

Истинным гестагенным гормоном (гормон желтого тела) является прогестерон.

Гестагенные препараты (прогестагены) снижают возбудимость миометрия во время беременности и поэтому применяются при угрожающих и начинающихся выкидышах. Кроме того, гестагенные препараты в сочетании с эстрогенными назначают при бесплодии, нарушениях менструального цикла.

Гестагены входят в состав противозачаточных средств, применяемых внутрь.

Прогестерон (Progesterone) – лекарственный препарат прогестерона. Назначают внутримышечно 1 раз в день при недостаточности желтого тела, при аменорее. Микронизированный прогестерон (препарат Утрожестан) назначают внутрь в капсулах.

Гидроксипрогестерона капроат (Hydroxyprogesterone caproas; оксипрогестерона капронат) вводят внутримышечно 1 раз в неделю при угрожающем аборте, нарушениях менструального цикла, дисфункциональных маточных кровотечениях.

Аллилэстренол (Allylestrenol; туринал), дидрогестерон (Dydrogesterone; дюфастон) назначают внутрь при бесплодии, угрожающем выкидыше.

Этистерон (Ethisterone) назначают под язык при недостаточности желтого тела, нарушениях менструального цикла.

Левоноргестрел (Levonorgestrel), линестренол (Lynestrenol), норэтистерон (Norethisterone) эффективны при назначении внутрь. Применяют обычно в составе противозачаточных средств. Линестренол и норэтистерон применяют также при нарушениях менструального цикла. В первую половину цикла назначают эстроген, а во вторую – гестаген.

Побочные эффекты гестагенов:

– акне;

– задержка жидкости в организме, увеличение массы тела;

– бессонница, депрессии;

– гирсутизм, нарушения менструального цикла.

Антигестагенные препараты

Мифепристон (Mifepristone) – частичный агонист гестагенных рецепторов; препятствует действию прогестерона (полный агонист гестагенных рецепторов). Применяют мифепристон для прерывания беременности в первом триместре (до 42-го дня беременности). Препарат назначают однократно внутрь. Мифепристон повышает сократительную активность миометрия, повышает чувствительность миометрия к простагландинам. Это способствует десквамации децидуальной оболочки и удалению плодного яйца.

В качестве средства для прерывания беременности в первом триместре мифепристон более эффективен при сочетании с препаратами простагландина Е₁. В этом случае мифепристон назначают однократно внутрь, а через 48 ч применяют один из препаратов простагландина Ε₁ – мизопростол (внутрь) или гемепрост (в виде пессария). Мифепристон нарушает овуляцию и может быть использован в качестве посткоитального противозачаточного средства.

Противозачаточные средства для назначения внутрь (пероральные контрацептивные средства)

При назначении эстрогенов и гестагенов по типу обратной отрицательной связи угнетается продукция фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов передней доли гипофиза. Соответственно, замедляется рост фолликулов яичников и предупреждается наступление овуляции.

Кроме того, под влиянием гестагенов повышается вязкость слизи в канале шейки матки (затрудняется проникновение сперматозоидов в полость матки), замедляется продвижение яйцеклетки по фаллопиевым трубам, нарушается имплантация яйцеклетки в эндометрии.

Указанное действие эстрогенов и гестагенов используют для предупреждения беременности. После отмены пероральных контрацептивных средств овуляция восстанавливается обычно после 1–3 циклов.

Различают:

1) эстроген-гестагенные препараты;

2) гестагенные препараты;

3) посткоитальные контрацептивные средства.

Эстроген-гестагенные препараты – таблетки, содержащие эстроген и гестаген. В качестве эстрогена чаще всего используют этинилэстрадиол, в качестве гестагена – гестоден, норэтистерон или левоноргестрел.

После того как обнаружили, что систематический приём эстрогенов может способствовать развитию тромбозов (эстрогены повышают свёртывание крови), содержание эстрогенов в таблетках было снижено до минимального – 20–30 мкг. В результате применяемые в настоящее время эстроген-гестагенные препараты предупреждают овуляцию не во всех случаях; в основном противозачаточное действие связано с изменением состояния шеечной слизи, нарушением моторики фаллопиевых труб и нарушением имплантации яйцеклетки.

Монофазные препараты – Логест (Logest), Новинет (Novynete), Марвелон (Marvelon), Силест (Cilest), Фемоден (Femoden), Регулон (Regulon), Ярина (Yarina), Диане-35 (Diane 35), Жанин (Jeanine), Белара (Belara) – выпускаются в виде таблеток, которые содержат эстроген и гестаген.

Таблетка логеста (Logest) содержит 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена (один из наиболее активных гестагенов; биодоступность 100 %). При 28-дневном цикле ежедневно в одно и то же время принимают внутрь по 1 таблетке, начиная с первого дня менструации в течение 21 дня; затем следует 7-дневный перерыв. При пропуске приёма таблетки или увеличении интервала между приёмами контрацептивная эффективность препаратов снижается.

Учитывая цикличность продукции женских половых гормонов (в первую половину цикла – эстрогены, во вторую – гестагены), применяют двухфазные препараты в виде двух типов таблеток с разным содержанием гестагена.

Антеовин (Anteovin) выпускается в виде белых таблеток (содержат равные количества эстрогена и гестагена) и розовых таблеток (содержат то же количество эстрогена и увеличенное в 2,5 раза количество гестагена). Первые 11 дней принимают белые таблетки, а следующие 10 дней – розовые таблетки.

С учётом того, что в середине цикла регистрируют пики лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов (рис. 78), выпускают трехфазные препараты – тризистон (Trisiston), триквилар (Triquilar), три-регол (Tri-Regol) – в виде таблеток 3 цветов.

Рис. 78. Изменения уровней гормонов в течение менструального цикла. Показано изменение уровней гормонов в течение 28-дневного цикла. ФСГ – фолликулостимулирующий гормон; ЛГ – лютеинизирующий гормон; Э – эстрогены; Г – гестагены.

 

Три-регол (Tri-Regol) – 6 таблеток желтого цвета (содержат минимальные количества эстрогена и гестагена), 5 таблеток красного цвета (более высокое содержание эстрогена и гестагена) и 10 таблеток белого цвета (минимальное количество эстрогена и высокое – гестагена). Указанные таблетки принимают последовательно в течение 21 дня.

Систематическое применение пероральных контрацептивных средств снижает частоту фиброзных образований и кист яичников, доброкачественных опухолей молочных желез, риск рака эндометрия и яичников. В то же время из-за побочных эффектов часть женщин отказывается от применения этих препаратов

Побочные эффекты эстроген-гестагенных препаратов:

- тошнота, рвота, диарея, головная боль;

- гиперемия лица, головокружение;

- нагрубание молочных желез, задержка жидкости в организме, увеличение массы тела;

- артериальная гипертензия;

- депрессия, раздражительность, снижение либидо;

- незначительные маточные кровотечения;

- акне, пигментация кожи;

- грибковые инфекции влагалища.

Возможно повышение свёртываемости крови, повышается риск развития венозной тромбоэмболии, образования тромбов. Опасность тромбоэмболии повышается у женщин старше 40 лет, особенно у курящих. Противозачаточное действие указанных средств может быть недостаточным при одновременном применении лекарственных препаратов, которые индуцируют синтез микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, гризеофульвин).

Гестагенные препараты. В связи с данными о способности эстрогенов повышать свёртывание крови в качестве противозачаточных средств были предложены таблетки, содержащие только гестаген.

В частности, экслютон (Exluton; содержит 500 мкг линестренола) принимают ежедневно в течение 28 дней. При этом у большинства женщин овуляция сохраняется; противозачаточное действие связано с изменением состава цервикальной слизи (затрудняется проникновение сперматозоидов в матку), нарушением координированных сокращений фаллопиевых труб, нарушением имплантации яйцеклетки.

Побочное действие экслютона:

– маточные кровотечения;

– олигоменорея;

– акне;

– гирсутизм (андрогенное действие);

– депрессия;

– увеличение массы тела.

Посткоитальные контрацептивные средства, то есть средства, применяемые после полового акта.

Левоноргестрел (Levonorgestrel) в высокой дозе – 750 мкг (таблетки Постинор) назначают внутрь. Препарат эффективен при приёме 1 таблетки в течение 72 ч после полового акта; через 12 ч надо принять вторую таблетку.

Сперматоцидные средства

Ноноксинол (Nonoxinol) оказывает сперматоцидное, противобактериальное, противогрибковое, противовирусное, противопаразитарное действие. Применяют ноноксинол в виде вагинального суппозитория за 10 мин до полового акта. Помимо противозачаточного действия, препятствует заражению инфекционными заболеваниями, которые передаются половым путём.