Разные противовирусные средства

Глицирризиновая кислота (Glycyrrhizinic acid) эффективна в отношении Herpes simplex и Herpes zoster. Ингибирует фосфокиназу и препятствует фосфорилированию кодируемых вирусом белков. Инактивирует вирусы герпеса вне клеток. Препятствует внедрению вирусных частиц в клетки. Назначают в виде спрея для наружного применения или крема при герпесе кожи, слизистой оболочки полости рта, носа, а также при опоясывающем лишае.

Бонафтон (Bonafton) применяют при герпетическом кератите (глазная мазь). Внутрь и местно в виде мази назначают при простом герпесе, опоясывающем лишае, стоматите, гингивите, герпесе половых органов. Инозина Пранобекс (Inosine Pranobex; изопринозин) – иммуностимулятор, противовирусное средство. Назначают внутрь при вирусных инфекциях.

Растительные противовирусные средства

Алпизарин (Alpisarin) – препарат мангиферина, получаемого из листьев манго. Эффективен в отношении вирусов простого герпеса, Varicella zoster (вирус опоясывающего лишая и ветряной оспы), цитомегаловируса. Обладает иммуностимулирующим, бактериостатическим и противовоспалительным свойствами. Применяют алпизарин внутрь в таблетках и местно в виде мази при герпесных заболеваниях; 2 % и 5 % линимент применяют при простом герпесе.

Гипорамин (Hiporhamin) – экстракт из листьев облепихи крушиновидной (Hippophae rhamnoides). Эффективен в отношении вирусов гриппа А и В, аденовирусов, парамиксовирусов, респираторно-синцитиальных вирусов. Ингибирует вирусные нейраминидазы, индуктор интерферонов. Обладает противобактериальной активностью. Назначают гипорамин в таблетках сублингвально при гриппе А и В, аденовирусной, респираторно-синцитиальной инфекциях и других ОРВИ. Сублингвально и местно в виде мази гипорамин применяют при простом герпесе, опоясывающем лишае, ветряной оспе.

Глава 49. Противопротозойные средства

Противопротозойными средствами называют лекарственные препараты, которые действуют на простейших – protozoa. Основные группы противопротозойных средств: противомалярийные средства, противоамёбные средства; средства, применяемые при трихомониазе, лямблиозе, токсоплазмозе, лейшманиозе.

Противомалярийные средства

Различают:

1) трёхдневную малярию (вызывается Plasmodium vivax или Plasmodium ovale; приступы развиваются через 48 ч),

2) четырёхдневную малярию (вызывается Plasmodium malariae приступы развиваются через 72 ч), и

3) тропическую малярию (наиболее тяжёлая форма малярии, вызывается Plasmodium falciparum; приступы развиваются через 36–72 ч).

После укуса человека комаром, заражённым плазмодием малярии, в кровь человека попадают спорозоиты, которые примерно через 30 мин проникают в клетки печени, где превращаются в преэритроцитарные формы плазмодия. По окончании преэритроцитарного цикла (первичный тканевой цикл) тканевые мерозоиты выходят из клеток печени и внедряются в эритроциты, образуя эритроцитарные формы.

Эритроцитарные циклы развития плазмодия в зависимости от вида малярии через 2–3 суток заканчиваются разрушением эритроцитов. Это проявляется в форме приступа заболевания с повышением температуры, ознобом. Эритроцитарные циклы повторяются длительное время.

Часть эритроцитарных форм образует половые формы плазмодия – гамонты. При укусе комаром больного малярией гамонты проникают в организм комара, где проходят половой цикл развития, который заканчивается образованием сиорозоитов. Таким образом, больной малярией может быть источником заражения других людей.

При трёхдневной малярии часть эритроцитарных мерозоитов внедряется в клетки печени, где происходит параэритроцитарный (вторичный тканевой) цикл развития. Параэритроцитарные формы плазмодия могут давать начало эритроцитарным формам и таким образом быть причиной рецидивов заболевания (рис. 89).

Рис. 89. Схема развития трёхдневной малярии

 

Наиболее опасным проявлением малярии являются приступы заболевания, особенно тяжёлые при тропической малярии. Разрушение эритроцитов ведёт к закупорке капилляров с нарушением функций различных тканей. Поэтому при лечении малярии прежде всего применяют средства, действующие на эритроцитарные формы плазмодиев и предупреждающие (личная химиопрофилактика) или прекращающие приступы заболевания.

Для предупреждения заболевания малярией используют средства, действующие на преэритроцитарные формы плазмодиев, – личная химиопрофилактика.

При трёхдневной малярии для предупреждения рецидивов заболевания применяют средства, подавляющие параэритроцитарные формы плазмодиев.

Чтобы предупредить распространение малярии, больным малярией назначают препараты, действующие на гамонты (гамонтотропные средства), – общественная химиопрофилактика.

Препараты, действующие на эритроцитарные формы и гамонты, называют гематошизотропными препаратами, а препараты, действующие на преэритроцитарные и параэритроцитарные формы, – гистошизотропными препаратами (табл. 21).

Таблица 21. Классификация противомалярийных средств по влиянию на формы плазмодиев

Формы плазмодиев	Препараты
Преэритроцитарные	Пириметамин, прогуанил
Эритроцитарные	Хлорохин, гидроксихлорохин, мефлохин, хинин, пириметамин, прогуанил, артемизинин, артеметер, артесунат, доксициклин, мепакрин
Параэритроцитарные	Примахин
Гамонты	Примахин, пириметамин, прогуанил

 

Хлорохин (Chloroquine; хингамин, делагил) – производное 4-аминохинолина; противомалярийное, противоамёбное, иммуносупрессорное и противовоспалительное средство. Действует на эритроцитарные формы плазмодиев.

Плазмодии получают аминокислоты в основном из гемоглобина эритроцитов, расщепляя гемоглобин протеазами. При этом, помимо аминокислот, высвобождается токсичный для плазмодия гем (феррипротопорфирин IX), который быстро полимеризуется и утрачивает свою токсичность, превращаясь в нетоксичным гемозоин.

Хлорохин (слабое основание) проникает в пищеварительные вакуоли плазмодия, подвергается протонированию, в связи с этим депонируется в вакуолях, связывается с феррипротопорфирином IX, препятствуя его полимеризации, и таким образом усливает его токсическое действие на плазмодий (разрушение мембраны плазмодия). Таким образом, хлорохин предупреждает детоксификацию токсического продукта метаболизма гемоглобина.

Концентрация хлорохина в эритроцитах, заражённых плазмодиями, примерно в 100 раз выше, чем в эритроцитах, не заражённых плазмодиями.

К хлорохину чувствительны P. malariae, P. vivax, P. ovale. Во многих регионах P. falciparum устойчив к действию хлорохина.

Курс лечения малярии хлорохином составляет 3 дня. Препарат назначают внутрь. Для купирования приступов малярии хлорохин вводят внутривенно капельно.

При 3-дневной малярии после применения хлорохина проводят 14-дневный курс лечения примахином (уничтожение параэритроцитарных форм плазмодия). Для профилактики заболевания малярией хлорохин принимают 1 раз в неделю за неделю до, во время и 4 недели после пребывания в очаге заболевания.

Побочные эффекты хлорохина:

- диспепсия;

- головная боль;

- нарушение атриовентрикулярной проводимости;

- артериальная гипотензия;

- нарушения зрения (ретинопатия);

- кожный зуд, сыпи, депигментация волос, алопеция;

- при высоких дозах возможны дезориентация, судороги, угнетение кроветворения.

Гидроксихлорохин (Hydroxychloroquine; плаквенил) обладает сходными с хлорохином свойствами. В случаях устойчивости плазмодиев к хлорохину применяют мефлохин, хинин, фансидар, доксициклин.

Мефлохин (Mefloquine) – производное 4-метанолхинолина. По механизму действия мефлохин, по-видимому, сходен с хлорохином. Действует на эритроцитарные формы плазмодиев; особенно эффективен в отношении P. falciparum. Резистентность плазмодиев к мефлохину развивается реже, чем к хлорохину. Назначают мефлохин внутрь при устойчивости плазмодиев к хлорохину.

Побочные эффекты мефлохина:

- тошнота, рвота, диарея;

- головная боль, головокружение;

- расстройства зрения;

- нейропатия

- тремор, атаксия;

- депрессия;

- бессонница, ночные кошмары;

- дезориентация, галлюцинации;

- брадикардия;

- нарушения атриовентрикулярной проводимости (оказывает хинидиноподобное действие), аритмии;

- миалгии, артралгии;

- сыпи, алопеция;

- лейкопения, тромбоцитопения.

Хинин (Quinine) – алкалоид коры хинного дерева (род Cinchona). Эффективен в отношении эритроцитарных форм плазмодиев малярии. Так же, как хлорохин, ингибирует метаболизм гема. Кроме того, соединяется с ДНК плазмодиев, препятствует её транскрипции и поэтому нарушает развитие и размножение плазмодиев. Назначают хинин внутрь; в очень тяжёлых случаях – внутривенно.

Побочные эффекты хинина:

- цинхонизм (звон в ушах, головная боль, расплывчатое видение, снижение остроты слуха, дезориентация, тошнота, диарея, гиперемия кожи, сыпи);

- нарушения функции сердечно-сосудистой ситемы;

- нарушения функции почек;

- нарушения системы крови.

Пириметамин (Pyrimethamine; хлоридин) – производное диаминопиримидина – нарушает обмен фолиевой кислоты плазмодиев (ингибитор дигидрофолатредуктазы). Эффективен в отношении преэритроцитарных, эритроцитарных форм плазмодиев и гамонтов. Эффективен также в отношении токсоплазм. Действие пириметамина постепенное и длительное (t _1/2 – 4 дня). При малярии пириметамин применяют в основном для индивидуальной химиопрофилактики в районах, где распространена малярия. Эффективность пириметамина повышается в сочетании с сульфаниламидами.

Пириметамин + сульфадоксин (Pyrimethamine + sulfadoxine; фансидар) назначают внутрь при резистентности плазмодиев к хлорохину, а также при токсоплазмозе и пневмоцистной пневмонии. В тяжёлых случаях препарат вводят внутримышечно. Сходными свойствами обладает комбинированный препарат пириметамин + сульфален (Pyrimethamine + sulfalen; метакельфин).

Прогуанил (Proguanil; бигумаль) – производное бигуанида. В организме превращается в активный метаболит циклогуанил, который ингибирует дигидрофолатредуктазу. Прогуанил эффективен в отношении преэритроцитарных (особенно P. falciparum) и в меньшей степени – эритроцитарных форм плазмодия; оказывает угнетающее действие на гамонты. Применяется в основном для профилактики тропической малярии совместно с хлорохином. К прогуанилу быстро развивается устойчивость плазмодиев. В настоящее время во многих регионах прогуанил как противомалярийное средство малоэффективен.

Побочные эффекты прогуанила:

– стоматит, язвы рта;

– диарея;

– кожные реакции;

– алопеция.

Артемизинин (Artemisinin) – алкалоид полыни. Эффективен в отношении эритроцитарных форм плазмодиев, резистентных к другим противомалярийным средствам. Механизм действия неясен. Побочное действие: нейротоксичность, кардиотоксичность.

Для лечения малярии предложены производные артемизинина: артеметер (Artemeter), артесунат (Artesunat).

Мепакрин (Mepacrine; акрихин) действует на эритроцитарные формы плазмодиев, лямблии, лейшмании. В настоящее время применяется редко.

Доксициклин (Doxycycline) – препарат из группы тетрациклинов, назначают при неэффективности других противомалярийных средств в отношении эритроцитарных форм плазмодиев, особенно при лечении тропической малярии.

Примахин – производное 8-аминохинолина. В митохондриях плазмодиев превращается в хинон, который, воздействуя на убихинон (транспортер электронов дыхательной цепи), ингибирует цепь транспорта электронов. Действует на параэритроцитарные формы плазмодиев трёхдневной малярии, а также на гамонты.

Применяют примахин для профилактики рецидивов трёхдневной малярии и для общественной химиопрофилактики заболевания. Назначают курсом 14 дней после применения средств, действующих на эритроцитарные формы плазмодия (хлорохин, мефлохин, хинин).

Побочные эффекты примахина:

– тошнота, рвота;

– боли в животе;

– метгемоглобинемия;

– нейтропения;

– артериальная гипертензия;

– аритмии.

При биотрансформации примахина образуются метаболиты, способные вызывать оксидативное повреждение мембран эритроцитов. Этому препятствует глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа. У людей с дефицитом глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы примахин может вызывать острую гемолитическую анемию (гемолиз эритроцитов). Противопоказан примахин при беременности (может вызывать гемолиз у плода) и в период грудного вскармливания.

Противоамёбные средства

Различают две формы дизентерийной амёбы (Entamoeba histolytica): трофозоиты и цисты. Трофозоиты могут находиться в просвете толстого кишечника (питаются бактериями) и внедряться в слизистую оболочку кишечника, вызывая её изъязвления. В стенке кишечника происходит размножение трофозоитов; возможно их проникновение в системный кровоток и печень с возможным образованием абсцессов печени. Различают соответственно кишечный амёбиаз (амёбную дизентерию) и системный амёбиаз.

В кишечнике из трофозоитов образуются цисты, которые не способны внедряться в слизистую оболочку кишечника, выводятся из организма; могут существовать вне организма и быть источником заражения.

В действии противоамёбных средств различают их влияние на амёбы в просвете кишечника, в стенке кишечника, в печени.

Хиниофон (Chiniofon; ятрен), тетрациклины действуют на амёбы в просвете кишечника. Тетрациклины оказывают на дизентерийные амёбы непрямое действие: подавляют нормальную микрофлору кишечника и таким образом нарушают условия для существования амёб.

Эметин (Emetine) – алкалоид ипекакуаны. Действует на амёбы в стенке кишечника и в печени; нарушает синтез белков. Вводят эметин под кожу или внутримышечно при амёбной дизентерии и внекишечном амёбиазе.

Хлорохин (Chloroquine; хингамин; действует на амёбы в стенке кишечника и в печени. Не влияет на просветные формы амёб. Применяют хлорохин при амёбной дизентерии и амёбиазе печени.

Метронидазол (Metronidazole; трихопол; клион) – производное 5-нитроимидазола, эффективное в отношении амёб, трихомонад, лямблий и анаэробных бактерий.

У анаэробных бактерий и простейших энергетический механизм иной, чем у аэробных бактерий. В качестве компонента, обеспечивающего транспорт электронов, функционируют ферредоксины (белки, содержащие железо и серу) с низким редокс-потенциалом. Нитрогруппа производных 5-нитроимидазола является активным акцептором электронов. При восстановлении нитрогруппы образуется высокореактивный свободный радикал, который оказывает повреждающее действие на ДНК анаэробных бактерий и простейших.

Метронидазол оказывает универсальное действие на амёбы любой локализации (за исключением цист). При назначении внутрь быстро всасывается и поэтому недостаточно эффективен в отношении просветных форм амёб. Назначают метронидазол внутрь или вводят внутривенно капельно.

Побочные эффекты метронидазола:

– тошнота, рвота, стоматит, металлический привкус;

– диарея;

– дизурия;

– головная боль;

– атаксия;

– кожные высыпания;

– нарушения системы крови;

– окрашивание мочи в коричнево-красный цвет.

При применении метронидазола возможна дисульфирам-подобная реакция на приём алкоголя.

Сходны с метронидазолом по свойствам и применению тинидазол (Tinidazole), секнидазол (Secnidazole) и орнидазол (Ornidazole; тиберал). Орнидазол, в отличие от метронидазола, не вызывает дисульфирам-подобной реакции.