Глава 51. Противобластомные (противоопухолевые) средства

Противобластомными средствами называют лекарственные вещества, задерживающие развитие злокачественных опухолей (рак, саркома, меланома) и злокачественных поражений крови (лейкемии и др.). Лечение злокачественных новообразований противобластомными средствами обозначают термином «химиотерапия». Химиотерапия злокачественных новообразований может быть использована как самостоятельный метод лечения или как дополнительный к оперативным и радиологическим методам терапии.

В настоящее время с помощью противобластомных средств удается излечивать хорионэпителиому матки, острый лимфобластный лейкоз у детей, лимфогранулёматоз, злокачественные опухоли яичка, рак кожи без метастазов.

При некоторых злокачественных новообразованиях (рак предстательной железы, рак яичников и некоторые другие) может быть излечена небольшая часть больных (менее 10 %).

В большинстве случаев с помощью химиотерапии злокачественных новообразований достигается лишь временное улучшение состояния больных.

Классификация противобластомных средств:

1) цитотоксические средства:

а) алкилирующие средства,

б) противоопухолевые антибиотики и другие интеркаляторы ДНК,

в) антиметаболиты,

г) вещества растительного происхождения и их синтетические производные,

д) другие цитотоксические средства;

2) гормональные препараты;

3) ферментные препараты;

4) препараты цитокинов;

5) препараты моноклональных антител.

Цитотоксические средства

Цитотоксические средства нарушают жизнедеятельность любых клеток, но в первую очередь поражаются клетки с быстрым делением: клетки опухолей, клетки костного мозга, половых желез, эпителий ЖКТ. В связи с этим цитотоксические вещества, подавляя рост опухолей, одновременно оказывают угнетающее влияние на костный мозг, половые железы, ЖКТ.

Алкилирующие средства

Алкилирующие средства образуют ковалентные алкильные связи между нитями ДНК и таким образом нарушают репликацию ДНК и деление опухолевых клеток.

К алкилирующим средствам относятся:

1) хлорэтиламины – циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, эстрамустин;

2) этиленимины – тиотепа;

3) производные метансулъфоновой кислоты – бусульфан;

4) производные нитрозомочевины – кармустин, ломустин, фотемустин;

5) соединения платины – цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин.

Хлорэтиламины

Циклофосфамид (Cyclophosphamide; циклофосфан) метаболизируется с образованием хлорэтиламинфосфорамида, который оказывает противоопухолевое действие, и акролеина, который выделяется почками и может вызывать геморрагический цистит. Циклофосфамид вводят внутривенно или внутримышечно при мелкоклеточном раке лёгкого, раке молочной железы, яичника, матки, мочевого пузыря, яичка, лимфогранулёматозе.

Применяют циклофосфамид также в качестве иммуносупрессорного средства: при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системные заболевания соединительной ткани), в качестве дополнительного средства для профилактики реакции отторжения трансплантата.

Побочные эффекты: угнетение костного мозга, геморрагический цистит.

Ифосфамид (Ifosfamide) активируется фосфоаминидазами опухоли. Активные метаболиты алкилируют ДНК. Вводят ифосфамид внутривенно при мелкоклеточном раке лёгкого, раке поджелудочной железы, молочной железы, яичника, шейки матки, яичка.

Для уменьшения токсического действия циклофосфамида и ифосфамида на мочевой пузырь внутрь или внутривенно вводится месна (Mesna; урометиксан) – соединение, содержащее SH-группы и способное образовывать с акролеином нетоксический комплекс.

Мелфалан (Melphalan; алкеран) назначают внутрь и внутривенно при меланоме, истинной полицитемии.

Хлорамбуцил (Chlorambucil; лейкеран) назначают внутрь при лимфогранулёматозе, хроническом лимфолейкозе, миеломной болезни, хорионэпителиоме матки.

Эстрамустин (Estramustine) при гидролизе превращается в эстрон и эстрадиол, которые угнетают продукцию гонадотропных гормонов гипофиза, снижают уровень тестостерона.

Назначают эстрамустин внутрь при раке предстательной железы.

Этиленимины

Тиотепа (Thiotepa; тиофосфамид) вводят внутривенно, внутримышечно, внутриартериально (в артерию, кровоснабжающую опухоль), непосредственно в ткань опухоли. Препарат применяют при раке мочевого пузыря, хронических лейкозах, лимфогранулёматозе.

Производные метансульфоновой кислоты

Бусульфан (Busulphan) оказывает выраженное влияние на миелоидные клетки (особенно гранулоциты). Назначают внутрь при хроническом миелолейкозе, истинной полицитемии, эритремии, эссенциальной тромбоцитемии.

Производные нитрозомочевины

Производные нитрозомочевины высоколипофильны, легко проникают через гематоэнцефалический барьер и в связи с этим эффективны при злокачественных опухолях головного мозга.

Кармустин (Carmustine) и фотемустин (Fotemustine; мюстофоран) вводят внутривенно; ломустин (Lomustine) назначают внутрь.

Побочные эффекты: лейкопения, тромбоцитопения.

Соединения платины

Соединения платины образуют в ДНК межспиральные и внутриспиральные мостики и таким образом нарушают синтез ДНК. Препараты вводят внутривенно.

Цисплатин (Cisplatin) – цис-диаминодихлорплатина. Применяют при немелкоклеточном раке лёгкого, а также при раке яичника, мочевого пузыря, яичка. Эффективен при раке пищевода, желудка, шейки матки, предстательной железы.

Побочные эффекты: нефротоксичность (уменьшается назначением амифостина), угнетение кроветворения, выраженные тошнота, рвота, парестезии, снижение слуха.

Карбоплатин (Carboplatin), по сравнению с цисплатином, менее нефротоксичен. Вводят при раке лёгкого, яичника, мочевого пузыря.

Оксалиплатин (Oxaliplatin) применяют при колоректальном раке и раке яичника.

Для уменьшения нефротоксического, нейротоксического и ототоксического действия препаратов платины путём внутривенной инфузии применяют цитопротективное серосодержащее соединение амифостин (Amifostine), который защищает клетки, не вовлечённые в опухолевый процесс, от действия алкилирующих средств.

Для предупреждения рвотного действия препаратов платины применяют ондансетрон (Ondansetron), трописетрон (Tropisetron; новобан).

Противоопухолевые антибиотики и другие интеркаляторы ДНК

Противоопухолевые антибиотики взаимодействуют с ДНК опухолевых клеток, образуя связи между нуклеиновыми кислотами нитей ДНК, и таким образом нарушают деление клеток.

К этой группе относятся даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, митоксантрон, дактиномицин, блеомицин, митомицин.

Антрациклиновые антибиотики

Выделяют естественные (даунорубицин, доксорубицин) и синтетические (эпирубицин, идарубицин, митоксантрон) производные антрациклина. Эти соединения нарушают синтез ДНК путём интеркаляции антрациклина между нитями (соседними парами оснований) двойной спирали ДНК, что препятствует её разворачиванию для последующей репликации. В связи с этим нарушается также синтез РНК, белков.

Даунорубицин (Daunorubicin) оказывает противоопухолевое (цитотоксическое) и иммуносупрессорое действие. Вводят даунорубицин внутривенно при саркоме Капоши.

Побочные эффекты: кардиотоксичность, миелосупрессия, алопеция.

Доксорубицин (Doxorubicin; адриамицин) вводят внутривенно при раке молочной железы, мелкоклеточном раке лёгкого, раке желудка, мочевого пузыря, яичника; острых.лейкозах, лимфогранулёматозе. Побочные эффекты: угнетение костного мозга, кардиотоксичность.

Эпирубицин (Epirubicin) – синтетический антрациклиновый антибиотик. Вводят эпирубицин внутривенно при раке лёгкого, молочной железы, желудка, поджелудочной железы, сигмовидной и прямой кишки, мочевого пузыря, яичника; лимфомах.

Митоксантрон (Mitoxantrone) – синтетическое производное антрациклина; противоопухолевое и иммуносупрессорное средство. Вводят митоксантрон внутривенно при раке молочной железы, печени, острых лейкозах.

Антрациклиновые антибиотики повышают продукцию свободных радикалов в миокарде, что может вести к повреждению кардиомиоцитов и сердечной недостаточности. Для профилактики кардиотоксического действия антрациклиновых антибиотиков в качестве кардиопротекторного средства внутривенно капельно вводят аналог ЭДТА – дексразоксан (Dexrazoxane), который в кардиомиоцитах подвергается гидролизу, образует комплекс с Fe и препятствует Fe-зависимому образованию свободных радикалов.

Другие противоопухолевые антибиотики

Блеомицин (Bleomycin) – гликопептидный антибиотик. Образует свободные радикалы, которые вызывают фрагментацию ДНК. Вводят блеомицин внутривенно или внутримышечно при раке гортани, лёгкого, пищевода, яичника, шейки матки, яичка; саркоме Капоши, лимфогранулёматозе.

Митомицин (Mitomycin) образует ковалентные поперечные связи между нитями ДНК. Препарат вводят внутривенно при немелкоклеточном раке лёгкого, при раке желудка, поджелудочной железы, печени, толстой и прямой кишки, мочевого пузыря (вводят в полость мочевого пузыря), шейки матки.

Побочные эффекты: миелосупрессия, нарушение функции почек, фиброз лёгких.

Антиметаболиты

Антиметаболиты сходны по химической структуре с некоторыми метаболитами, необходимыми для опухолевых клеток. Вмешиваясь в обмен метаболитов, эти противобластомные средства нарушают синтез нуклеиновых кислот и рост опухолей.

К антиметаболитам относятся:

1) антагонисты фолиевой кислоты – метотрексат;

2) аналоги пуринов – меркаптопурин, тиогуанин;

3) аналоги пиримидина – флударабин, фторурацил, тегафур, цитарабин, капецитабин, гемцитабин, алтретамин.