Алифатические производные фенотиазина

Хлорпромазин (Chlorpromazine; аминазин, ларгактил) был первым из применяемых нейролептиков и до сих пор остается препаратом сравнения в данной группе.

Фармакологические эффекты хлорпромазина:

1) Антипсихотическое действие. Хлорпромазин у больных шизофренией и другими психозами устраняет бред и галлюцинации. Это связано со способностью хлорпромазина блокировать дофаминовые 02-рецепторы в мезолимбических отделах головного мозга.

2) Седативное и анксиолитическое действие. Хлорпромазин оказывает выраженное успокаивающее действие при эмоциональном, психическом и двигательном возбуждении у больных психическими заболеваниями; устраняет агрессию, беспокойство, страх, тревогу, вызывает состояние эмоционального безразличия.

В связи с седативным действием хлорпромазин потенцирует действие средств для наркоза, снотворных средств, наркотических анальгетиков. Седативное действие хлорпромазина связывают с блокадой гистаминовых H₁-рецепторов и α-адренорецепторов в ЦНС.

3) Центральное мышечно-расслабляющее действие. Хлорпромазин снижает тонус скелетных мышц за счёт влияния на центры, регулирующие мышечный тонус.

4) Противорвотное действие. Хлорпромазин блокирует 02-рецепторы триггер-зоны (пусковая зона) рвотного центра, которая расположена на дне четвертого желудочка мозга.

5) Гипотермическое действие. Хлорпромазин угнетает центры терморегуляции в гипоталамусе и способствует гипотермии при снижении температуры окружающей среды.

6) Влияние на секрецию гормонов гипофиза. Хлорпромазин блокирует D₂-рецепторы и таким образом устраняет тормозное влияние дофамина на продукцию пролактина в передней доле гипофиза – уровень пролактина повышается. Пролакгин стимулирует лактацию, а также угнетает продукцию гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего).

7) α-Адреноблокирующее действие. Хлорпромазин блокирует α-адренорецепторы кровеносных сосудов, что ведёт к расширению артерий и вен, снижению артериального давления. Как и другие α-адреноблокаторы хлорпромазин может вызывать ортостатическую гипотензию.

8) М-холиноблокирующее действие. Хлорпромазин блокирует М-холинорецепторы и может уменьшать секрецию бронхиальных, пищеварительных желез, ослаблять моторику желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря.

Применяют хлорпромазин при шизофрении и других психозах, острых галлюцинаторнобредовых синдромах, для купирования острого психомоторного возбуждения, маниакального возбуждения при маниакально-депрессивном психозе.

При шизофрении хлорпромазин эффективно уменьшает продуктивную симптоматику – бред, галлюцинации – и мало влияет на негативные симптомы (снижение интеллектуального уровня, снижение эмоционального реагирования, сужение социальных контактов и интересов).

Хлорпромазин может быть применён в качестве противорвотного средства и при затяжной икоте.

Хлорпромазин назначают внутрь и вводят внутримышечно.

Побочные эффекты хлорпромазина:

- вялость, апатия, аэмоциональность, сонливость, слабость, замедление реакций;

- экстрапирамидные расстройства (лекарственный паркинсонизм) – тремор, мышечная ригидность, брадикинезия (связаны с блокадой D₂-рецепторов в neostriatum);

- снижение артериального давления, головокружение, ортостатическая гипотензия, тахикардия, заложенность носа (связаны с расширением сосудов в связи с блокадой α-адренорецепторов);

- нарушение аккомодации (расплывчатое видение), сухость во рту, затрудненное мочеиспускание, констипация (связаны с блокадой М-холинорецепторов);

- галакторея, гинекомастия, импотенция, нарушения менструального цикла (связаны с повышением секреции пролактина);

- острая дистония (дискинезия) – спастические сокращения мышц языка, лица, шеи, спины;

- акатизия (двигательное беспокойство);

- аллергические реакции (контактный дерматит, сыпи, фотосенсибилизация кожи);

- тошнота, рвота при назначении внутрь; болезненные инфильтраты при внутримышечном введении; флебиты при внутривенном введении (связаны с раздражающим действием);

- при длительном применении (через несколько лет) – тардивная (задержанная) дискинезия – непроизвольные хорееподобные движения лица, губ, тела, конечностей (связана с повышением чувствительности D₂-рецепторов стриатума).

Возможны:

- помутнение хрусталика;

- холестатическая желтуха;

- лейкопения, анемия, тромбоцитопения;

- злокачественный нейролептический синдром – повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия (повышение температуры), колебания артериального давления.

Левомепромазин (Levomepromazine; тизерцин) – антипсихотическое средство с выраженным седативным действием и некоторой антидепрессивной активностью. Применяют для купирования психомоторного возбуждения при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе, сенильных психозах, олигофрении, а также при пограничных состояниях с тревогой, паникой, фобиями.

При психозах с выраженным возбуждением левомепромазин вводят внутримышечно или внутривенно; в дальнейшем препарат назначают внутрь.

Пиперазиновые производные фенотиазина

По сравнению с алифатическими производными пиперазиновые производные фенотиазина более активны в качестве антипсихотических средств, оказывают меньшее седативное действие, у них меньше выражены α-адреноблокирующие и М-холиноблокирующие свойства, однако они вызывают более выраженные экстрапирамидные расстройства, гиперпролактинемию.

Трифлуоперазин (Trifluoperazine; трифтазин) от хлорпромазина отличается большей антипсихотической активностью, менее выраженным седативным действием, более выраженным лекарственным паркинсонизмом. Назначают внутрь и внутримышечно.

Флуфеназин (Fluphenazine; фторфеназин) вводят при шизофрении внутрь, под кожу или внутримышечно 1–3 раза в сутки.

Флуфеназина деканоат (Fluphenazine; модитен-депо) вводят внутримышечно 1 раз в 23 недели.

Прохлорперазин (Prochlorperazine; метеразин) применяют внутрь или внутримышечно при психозах, сопровождающихся чувством тревоги, а также при тошноте, рвоте.

Тиопроперазин (Thioproperazine; мажептил) назначают при шизофрении внутрь и внутримышечно.

Перфеназин (Perphenazine; этаперазин) назначают внутрь в качестве антипсихотического или противорвотного средства.

Пиперидиновые производные фенотиазина

Тиоридазин (Thioridazine; сонапакс) по сравнению с хлорпромазином менее эффективен в качестве антипсихотического и седативного средства; в меньшей степени вызывает экстрапирамидные расстройства. Назначают внутрь.

Перициазин (Periciazine; неулептил) оказывает выраженное седативное действие. Назначают внутрь при психотических расстройствах с явлениями импульсивности, агрессивности, конфликтности, при психопатиях возбудимого и истерического характера.

Пипотиазин (Pipothiazine) назначают внутрь или внутримышечно.

Производные бутирофенона

Галоперидол (Haloperidol) – эффективное антипсихотическое, седативное и противорвотное средство. В отличие от фенотиазинов практически не обладает М-холиноблокирующими свойствами; в меньшей степени выражены α-адреноблокирующие свойства. Основное показание к применению – лечение шизофрении. Препарат назначают внутрь; для купирования приступов психомоторного возбуждения вводят внутримышечно. Кроме того, галоперидол применяют при неукротимой рвоте, длительной икоте.

Побочные эффекты галоперидола:

– паркинсонизм;

– акатизия;

– сонливость;

– галакторея;

– нарушения менструального цикла;

– тардивная дискинезия; возможны аритмии;

– злокачественный нейролептический синдром.

Дроперидол (Droperidol) действует коротко (t _1/2 – 2 ч). Препарат вводят внутримышечно или внутривенно для купирования приступов психомоторного возбуждения. В комбинации с фентанилом (комбинированный препарат – таламонал) дроперидол применяют для нейролептаналгезии.

Бенперидол (Benperidol) вводят внутримышечно при острых психозах, психомоторном возбуждении, маниакально-бредовых расстройствах.

Производные тиоксантена

Хлорпротиксен (Chlorprothixene; труксал) блокирует D₂-рецепторы, 5-НТ₂-рецепторы, α₁–адренорецепторы, гистаминовые H₁-рецепторы. Помимо антипсихотического и седативного эффектов оказывает умеренное антидепрессивное действие.

Флупентиксол (Flupenthixol) – нейролептик с анксиолитическими и антидепрессивными свойствами. Назначают внутрь 1 раз в сутки. После внутримышечной инъекции депо-препарата эффект сохраняется 2–4 недели. Препарат применяют при психозах и в меньших дозах при тревожных депрессиях. Зуклопентиксол (Zuclopenthixol) оказывает антипсихотическое и седативное действия. Применяют при острой и хронической формах шизофрении, маниакальной фазе маниакально-депрессивного психоза, психозах, которые сопровождаются возбуждением, ажитацией, беспокойством, враждебностью, агрессивностью. Препарат вводят внутримышечно 1 раз в 2–3 дня. После окончания острого периода заболевания препарат продолжают назначать внутрь в таблетках.

Атипичные нейролептики

Нейролептики этой группы в отличие от типичных нейролептиков не вызывают существенных экстрапирамидных расстройств, мало влияют на уровень пролактина, не только уменьшают продуктивную симптоматику, но и в некоторой степени ослабляют негативные симптомы шизофрении.

Среди атипичных нейролептиков выделяют:

– дибензодиазепины;

– замещенные бензамиды;

– имидазолидиноны;

– производные индола.

Дибензодиазепины

Клозапин (Clozapine; азалептин, лепонекс) – один из первых атипичных нейролептиков. Считают, что меньшее влияние клозапина на экстрапирамидную систему связано с его преимущественным влиянием на D₄-рецепторы, а также с его М-холиноблокирующими свойствами; кроме того, клозапин блокирует серотониновые 5-НТ_2А-рецепторы.

Клозапин – эффективное антипсихотическое средство; может быть эффективным при недостаточной эффективности других нейролептиков. Уменьшает не только продуктивную, но и негативную симптоматику шизофрении. Препарат назначают внутрь или внутримышечно. Однако при его применении возможно развитие агранулоцитоза.

Оланзапин (Olanzapine; зипрекса) блокирует 5-НТ₂-рецепторы и в меньшей степени D₂-peцепторы, М-холинорецепторы, α₁-адренорецепторы, Η₁-рецепторы. Эффективное средство для лечения шизофрении. Уменьшает как продуктивную, так и негативную симптоматику. Назначают оланзапин внутрь и внутримышечно (для купирования психомоторного возбуждения). На систему крови существенного влияния не оказывает.

Кветиапин (Quetiapine; сероквель) блокирует 5-НТ₂-рецепторы в большей степени, чем D₂–рецепторы. Дофаминергическую передачу нарушает преимущественно в мезолимбическом отделе и меньше в нигростриатной области. Блокирует α₁-адренорецепторы. Не влияет на М-холинорецепторы. Не повышает существенно уровень пролактина. Уменьшает продуктивную и негативную симптоматику шизофрении. Назначают кветиапин внутрь. Длительность действия – 12 ч.

Замещённые бензамиды

Сульпирид (Sulpiride; эглонил) блокирует D₂-рецепторы в основном в лимбической системе и меньше влияет на нигростриатную систему. Блокирует серотониновые рецепторы. В умеренных дозах оказывает психостимулирующее и тимоаналептическое (антидепрессивное) действие, а в более высоких дозах – антипсихотическое действие. На холино- и адренорецепторы, а также на гистаминовые и ГАМК-рецепторы существенного влияния не оказывает. Назначают сульпирид внутрь при шизофрении, которая сопровождается вялостью, заторможенностью, а также при депрессиях, неврозах.

Сультоприд (Sultoprid) сходен по химической структуре с сульпиридом; отличается тем, что вместо психостимулирующего эффекта оказывает седативное действие. Назначают сультоприд внутрь при шизофрении. При маниакальных состояниях, возбуждении, агрессивности вводят внутримышечно.

Амисульприд (Amisulprid; солиан) блокирует D₂- и D₃-рецепторы. Назначают амисульприд внутрь. Уменьшает продуктивную и негативную симптоматику шизофрении. Экстрапирамидные расстройства относительно редки.

Тиаприд (Tiapride) блокирует D₂-рецепторы и адренорецепторы ЦНС. Помимо антипсихотического эффекта оказывает седативное, противорвотное и анальгетическое действия. Назначают тиаприд внутрь или внутримышечно при агрессивном поведении, остром алкогольном психозе, болевом синдроме различного генеза.

Метоклопрамид (Metoclopramide; церукал, реглан) применяют в основном как противорвотное и гастрокинетическое средство. Умеренное нейролептическое действие при этом рассматривают как проявление побочных свойств.

Имидазолидиноны

Рисперидон (Risperidone) блокирует 5-НТ₂-рецепторы, дофаминовые D₂-рецепторы, гистаминовые Η₁-рецепторы, α₁-адренорецепторы и в меньшей степени α₂-адренорецепторы. Оказывает антипсихотическое и противорвотное действие (блок D₂-рецепторов), седативное действие (блок Н₁-рецепторов и α-адренорецепторов). Уменьшает продуктивную и негативную симптоматику психозов. Препарат назначают внутрь.

Производные индола

Дикарбин (Dicarbine) блокирует дофаминовые рецепторы, а также гистаминовые H₁-рецепторы и α-адренорецепторы. Оказывает антипсихотическое, противорвотное, противоаллергическое и гипотензивное действия. Назначают дикарбин внутрь и внутримышечно при шизофрении, алкогольном психозе.

Зипрасидон (Ziprasidone; зелдокс) уменьшает продуктивную и негативную симптоматику шизофрении. Назначают внутрь 2 раза в день.

Глава 18. Антидепрессанты

Основным свойством антидепрессантов является их способность устранять признаки психической депрессии.

Эндогенная депрессия в отличие от реактивной депрессии связана с биохимическими нарушениями в головном мозге и мало изменяется при психотерапии. Это психическое расстройство проявляется подавленным, угнетенным, тоскливым настроением, потерей интересов, отсутствием чувства удовольствия, ощущением безнадежности, отчаянием, идеями собственной вины, самоуничижения (чувство собственной несостоятельности, никчемности), неправильной отрицательной оценкой своего состояния. Характерны суицидальные мысли, намерения и попытки к самоубийству.

Антидепрессанты при систематическом применении через 2–3 недели уменьшают проявления депрессии, которая может сменяться неоправданным оптимизмом.

У здоровых людей антидепрессанты не повышают настроение.

Депрессия может сопровождаться заторможенностью, апатией или, наоборот, возбуждением (ажитацией), тревогой.

В первом случае применяют антидепрессанты, которые помимо антидепрессивного действия оказывают и психостимулирующее действие, – тимоаналептики (в частности, моклобемид, имипрамин, ребоксетин, флуоксетин). Это способствует устранению заторможенности, апатии.

При депрессии, которая сопровождается ажитацией, тревогой, применяют антидепрессанты с психоседативными свойствами – тимолептики (амитриптилин, пипофезин, миансерин, миртазапин, тразодон, флувоксамин).

Существуют антидепрессанты, у которых антидепрессивное, психостимулирующее и психоседативное действия выражены примерно в равной степени, – сбалансированные антидепрессанты: мапротилин, кломипрамин, пароксетин, сертралин, циталопрам, венлафаксин, тианептин.

Антидепрессанты при систематическом применении уменьшают проявления депрессии. Однако антидепрессивный эффект проявляется обычно через 2–3 недели после начала терапии (седативный или психостимулирующий эффекты проявляются уже в первые дни). Медленное развитие антидепрессивного эффекта объясняют постепенной адаптацией рецепторов, изменением их плотности, чувствительности.

Отменяют антидепрессанты постепенно (в течение 4–5 недель) в связи с опасностью рецидива депрессии при резкой отмене.

В 1960–80 годах в медицинскую практику были введены трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин, кломипрамин), нарушающие обратный нейрональный захват серотонина и норадреналина. Эти препараты эффективно уменьшают симптомы депрессий, но обладают выраженными М-холиноблокирующими свойствами (вызывают сухость во рту, задержку мочеиспускания), блокируют α₁-адренорецепторы, могут оказывать кардиотоксическое действие.

Значительно меньше побочных эффектов у антидепрессантов, которые избирательно нарушают нейрональный захват серотонина (флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, тразодон, циталопрам) или норадреналина (мапротилин).

После трициклических антидепрессантов появились антидепрессанты из группы ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), в частности ниаламид (необратимо ингибирует МАО). Применение неизбирательных ингибиторов МАО затруднено необходимостью соблюдения диеты (при сочетании с продуктами, содержащими тирамин, эти препараты вызывают гипертензивный криз) и нежелательным взаимодействием с симпатомиметиками и рядом других препаратов.

Применение избирательных ингибиторов МАО-А (моклобемид, пирлиндол) мало зависит от характера питания.

В последние годы появились антидепрессанты с иными механизмами действия, которые часто называют атипичными антидепрессантами, – миртазапин, венлафаксин, милнаципран, миансерин, тианептин, адеметионин.