Гемолитико-уремический синдром. Этиология. Патогенез. Клиника. Диагностика. Интенсивная терапия.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является одной из ведущих причин развития острой почечной недостаточности (ОПН) у детей. Он характеризуется триадой признаков: Кумбс-негативной гемолитической анемией с наличием фрагментированных эритроцитов (шизоцитов), тромбоцитопенией и ОПН. Указанные признаки являются составляющими тромботической микроангиопатии (ТМА) – распространенной окклюзии сосудов мелкого калибра тромбами, возникшими вследствие повреждения эндотелия. В результате поражения эндотелиальных клеток происходит механическое повреждение эритроцитов, активация агрегации тромбоцитов с образованием тромбов в микроциркуляторном русле, особенно в почках

Этиология. Шигатоксин-продуцирующая E. coli (STEC), или энтерогеморрагическая E. coli (EHEC) является штаммом бактерии E. coli, вызывающим тяжелые заболевания, который обычно находят в кишечнике животных, в основном жвачных животных. EHEC продуцирует токсины, известные как веротоксины или Шигаподобные токсины, называемые так из-за их схожести с токсинами, продуцируемыми Shigelladysenteriae. Симптомы болезни включают абдоминальные колики и диарею, которая может быть кровавой. Могут также иметь место лихорадка и рвота. Большинство пациентов выздоравливает в течение 10 дней, однако в небольшом числе случаев (особенно у детей раннего возраста и пожилых людей) инфекция может приводить к развитию болезни с угрозой для жизни, такой как ГУС. Меры для профилактики инфекций STEC основные практические методики по соблюдения надлежащей пищевой гигиены, описанные в публикации ВОЗ "Пять важнейших принципов безопасного питания".

Патогенез. Д-ГУС

Микроорганизм прикрепляется к ворсинкам слизистой толстой кишки и выделяет шигатоксин

Шигатоксин + рецептор (глоботриаосилцерамид, Gb3) на сосудистых эндотелиальных клетках почек, ЦНС и др

Шиг+ Gb3= повреждение клеток эндотелия Продукция цитокинов= воспалительная реакция и прокоагуляция

А-ГУС(атипичный)

Генная мутация трех видов защитных белков эндотелия

При альтернативном пути активации комплемента идет повреждение не только микроба, но и эндотелий сосудов

Клиническая картина. В клинической картине гемолитико-уремического синдрома различают продромальный период, разгар заболевания и восстановительный период. Продолжительность продромального периода составляет от 2 до 7 суток. Для него характерно появление признаков поражения ЖКТ или дыхательных путей.

Гемолитико-уремический синдром на фоне ОКИ, вызванной энтеропатогенной Е. coli, имеет ярко выраженную симптоматику. Развиваются симптомы гастроэнтерита или колита (часто кровавая диарея), тошнота, рвота, абдоминальные боли, лихорадка. Постепенно общее состояния ребенка ухудшается, повышенная возбудимость сменяется вялостью.

В период разгара гемолитико-уремического синдрома превалируют проявления гемолитической анемии, тромбоцитопении и ОПН: бледность и иктеричность кожного покрова, склер и слизистых оболочек; пастозность век, голеней; кожный геморрагический синдром в виде петехий или экхимозов, иногда - носовые кровотечения, в тяжелых случаях - снижение диуреза (олигурия или анурия). Тяжесть и продолжительность дизурии зависит от степени и глубины повреждения почек.

Гемолитико-уремический синдром может проявляться полиорганной патологией: поражением ЦНС, печени, поджелудочной железы, сердца, артериальной гипертензией. В 50% случаев гемолитико-уремического синдрома наблюдаются неврологические нарушения: подергивания мышц, гиперрефлексия, децеребрационная ригидность, гемипарезы, судороги, ступор, кома (особенно выраженные у детей первых лет жизни). Выявляются гепатоспленомегалия, кардиомиопатия, тахикардия, аритмия.

В самых тяжелых случаях возможно легочное кровотечение, развитие отека легких, синдрома «ригидного легкого», сердечно-легочной недостаточности, отека головного мозга. Поражение ЖКТ может проявляться эзофагитом, энтероколитом, гепатитом, панкреатитом, а также некрозом, перфорацией, инвагинацией кишечника.

Продолжительность гемолитико-уремического синдрома обычно составляет 1-2 недели, затем наступает стабилизация и в 70% случаев - постепенное восстановление нарушенных функций: улучшение выделения мочи, повышение уровня тромбоцитов, нормализация уровня гемоглобина. При тяжелом течении наступает либо летальный исход вследствие экстраренальных поражений, либо формирование ХПН.

Диагностика.

Основные

* общий анализ крови (количество тромбоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ — при возможности с подсчетом процента шизоцитов);

* кислотно-основное состояние;

* биохимическое исследование крови (определяются уровни общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, билирубина общего и прямого, глюкозы, калия, натрия, хлора, кальция, С-реактивного белка);

* общий анализ мочи (при ее наличии);

* коагулограмма;

* определение группы крови (по системам АВ0) и резус-фактора;

* прямая проба Кумбса (уровень антиэритроцитарных антител);

* исследование кала экспресс-методами для выявления шигатоксина (первого и второго типа) и антигенов E. coli O157 и (или) выделение культур шигатоксина, содержащих E. coli, на специальных средах (с сорбитолом для E. coli O157:H7) либо обнаружение их ДНК в образцах стула;

* анализ кала на патогенную кишечную флору;

* УЗИ почек и мочевого пузыря.

Дополнительные исследования:

* при биохимическом анализе — исследование цистатина С, гаптоглобина, прокальцитонина, пресепсина;

* для коагулограммы — выявление уровней растворимых фибрин-мономерных комплексов, D-димеров;

* определение белков системы комплемента крови — С3 и С4;

* исследование уровней факторов H, I, MCP (CD46) в крови;

* вычисление уровней гомоцистеина крови, метилмалоновой кислоты (крови и мочи) ± молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене MMACHC;

* контроль уровней NGAL в крови и моче;

* тест на беременность (следует делать всем девочкам-подросткам с клиникой ГУС или ТТП);

* определение активности ADAMTS-13 и антител к ADAMTS-13 в крови;

* поиск антител к шигатоксину и (или) липополисахаридам STEC в сыворотке крови через 7–14 дней от начала диареи (повторно — через 7–10 дней);

* определение аутоантител к фактору H в крови;

* молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций генов, кодирующих белки системы комплемента;

* УЗИ почек с оценкой почечного кровотока и состояния мочевого пузыря.

Интенсивная терапия.

Рекомендуется обязательное проведение расчета жидкости с ее ограничением при гипергидратации, и, наоборот, с компенсацией потерь со стулом, рвотой и сохраненном диурезе, так как дегидратация может усугубить ишемическое повреждение почек и других органов.

Комментарий: признаками гипергидратации могут быть увеличение массы тела, артериальная гипертензия, отеки, гипонатремия.

• Применение высоких доз фуросемида (2-5 мг/кг) и гипотензивная терапия периферическими вазодилататорами не рекомендуются для широкого применения, так как редко позволяют достичь эффекта, поэтому предпочтение рекомендуется отдавать диализу, особенно при наличии выраженной гиперкалиемии>7 и метаболического ацидоза, коррекция которых введением растворов бикарбоната и глюкозы может усугубить гипергидратацию

* • Питание, также как и воду, и электролиты рекомендуется обеспечивать перорально, при необходимости через желудочный зонд. Показания для начала заместительной почечной терапии у детей с ГУС такие же, как при других вариантах острой почечной недостаточности (ОПН).Абсолютные — анурия в течение 12–24 часов, олигурия более суток.

* У детей с ОПН и адекватным диурезом на первом плане следующие показания к ЗПТ:

* 1) развитие жизнеугрожающих состояний, не поддающихся консервативной терапии:

* гипергидратация с отеком легких, головного мозга и резистентная к введению фуросемида;

* гиперкалиемия (>6,0 ммоль/л с ЭКГ-признаками);

* уремическая энцефалопатия;

* злокачественная артериальная гипертензия;

* 2) метаболические расстройства, не устраняющиеся консервативной терапией:

* тяжелый метаболический ацидоз (рН<7,2; ВЕ<–10);

* гипо- и гипернатриемия (<120 ммоль/л и >160 ммоль/л);

* уровень мочевины >40 ммоль/л (у новорожденных >30 ммоль/л);

* повышение креатинина крови в 3 раза выше исходного уровня (верхней границы возрастной нормы) или более 353,6 мкмоль/л.

* В прогнозе жизни и почечной выживаемости пациента главное — ранний диализ: существует прямая зависимость между сроком его начала и исходом. В большинстве центров наиболее частый метод ЗПТ у детей сГУС — перитонеальный диализ.

* Эритроцитарную массу рекомендовано вводить при уровне гемоглобина ниже 70 г/л

* диализ (обычно перитонеальный с помощью катетера Tenchkoff) желательно начать до развития осложнений ОПН

* При типичном ГУС в тяжелых случаях, особенно при поражении ЦНС, рекомендуется проводить заменное переливание плазмы (ЗПП). Целью является удаление факторов свертывания и тромбообразования и замещения с помощью введения свежезамороженной плазмы (СЗП) потенциально полезных веществ, главным образом антитромбинов

* нет доказанного варианта терапии, способного повлиять на течение Д+ГУС. Гепарин, тромболитики и антиагреганты, стероиды и СЗП не имеют существенного эффекта.