Схема целенаправленного лечения

Действие профилактического лечения, воз­можно, связано не с предотвращением новых эпизодов, а скорее с лечением первых призна­ков их возникновения и ослаблением возмож­ного дальнейшего ухудшения. В этом смысле альтернативным вариантом поддерживающей терапии может быть назначение лекарств в слу­чае появления ранних признаков обострения при условии тщательного наблюдения за боль­ным. К сожалению, во многих случаях обостре­ние начинается внезапно и сомнительно, что при таком остром начале можно остановить развивающийся эпизод. Однако в некоторых случаях обострению психотической симптома­тики в течение 1—2 недель предшествуют про­дромальные симптомы.

При целенаправленном лечении фармако-терапия задействуется только при появлении продромальных явлений за несколько дней или недель до формирования картины обострения. К такой неспецифической симптоматике отно­сятся:

• Чрезмерная тревога, дисфория, эмоциональ­ная лабильность.

• Снижение интересов, уменьшение активнос­ти, сомнения и разочарования относитель­но своих перспектив.

• Ухудшение внимания, чрезмерная погружен­ность в мир собственных представлений, изменения темпа мышления, появление ил­люзорного восприятия.

• Выраженные, значительные отвлечения в ре­чи, эксцентричность в поведении.

• Кошмарные сновидения.

Схема целенаправленного лечения предполагает, что эти симптомы использу­ются как повод для возобновления меди­каментозной терапии, что позволяет избе­жать постоянного применения антипсихо­тических препаратов. Трудность при этом состоит в том, что предполагаемый посто­янный мониторинг состояния функцио­нальной системы или органа (в данном случае головного мозга) — это наблюдение за уже расстроенным состоянием.

Сравнение альтернативных схем поддержи­вающего лечения (постоянного и целенаправ­ленного) приводилось в четырех работах с ис­пользованием двойного слепого метода. В ра­боте Jolley и соавт. (1989,1990) сообщалось, что в контрольной группе при постоянном лечении обострение возникло у 3 из 25 больных (гос­питализировано двое) [22,23]. Напротив, в груп­пе целенаправленной терапии из 24 больных обострение возникло у 12 человек, а госпита­лизировано было 8. Hertz и соавт. (1990) про­водили сравнение постоянной и целенаправ­ленной терапии у более чем 100 больных и обнаружили большее число обострений в последней группе [24]. Они также статисти­чески продемонстрировали преимущества ме­тода постоянной терапии. В 1991 г. Hertz и со­авт. изучали новую группу больных и обнару­жили, что у 15 из 50 больных, получавших целенаправленную терапию, возникло обострение (12 госпитализировано). Обострение появилось только у 8 (3 госпитализировано) больных из 51, получавших постоянную тера­пию [25].

В 1991 г. Gaebel и соавт. в своих тезисах сообщили о проведенном в Германии мулти-центровом 2-летнем исследовании с использо­ванием рандомизированного назначения боль­ным постоянной поддерживающей терапии, кризисной терапии и ранней интенсивной те­рапии [26]. Для окончательного анализа из 364 больных было отобрано 159. Обострение раз­вилось у 23% больных при постоянной терапии, у 63% больных при кризисной терапии и у 45% при ранней интенсивной терапии. При проведении ранней интенсивной терапии было использовано значительно большее количество лекарств, чем при лечении способом кризисной терапии, которая являлась вариантом целена­правленного лечения с использованием низких дозировок антипсихотических препаратов при появлении продромальных симптомов. Наш анализ опубликованных данных показал суще­ственную статистическую разницу в результа­тах лечения при среднем уровне частоты обо­стрений в 25% у больных при постоянной те­рапии и 50% в группах целенаправленного лечения.

Carpenter и соавт. (1990) провели анало­гичное сравнительное открытое исследование [27]. Среди 57 больных, которым проводили це­ленаправленное лечение, обострение возникло в 53% случаев, в группе постоянной терапии (59 больных) — 36%. Анализ выживаемости в обе­их группах показал, что схема постоянного ле­чения была более эффективной, показатель обострений при этом составил 1,6 против 3,18 в случае целенаправленной терапии.

Выборочные данные трех опубликованных работ показали, что в группе постоянной тера­пии требовали госпитализации 23% больных, а при проведении целенаправленной терапии — 38% (статистически значимая разница, среднее квадратическое отклонений равно 6,7; df=l; р=0,01). В общем, все четыре контролиро­ванных исследования показали значи­тельно меньшую эффективность целенап­равленной терапии.

Одним из альтернативных вариантов поддер­живающего лечения является постоянное при­менение антипсихотического препарата в низ­ких дозировках (в/м или пероральных), ко­торые повышаются только при появлении продромальных признаков. Научные исследова­ния показывают, что стандартные дозировки более эффективны, чем низкие. Однако преж­де чем приступать к новому подходу, врач дол­жен учесть большое число дополнительных факторов.

В настоящее время известно 4 исследова­ния по оценке взаимоотношения дозировки и клинической реакции при поддерживающей те­рапии депо препаратами (см. разд. "Препараты длительного действия" в этой главе). В боль­шинстве исследований за стандартную прини­малась дозировка ε 25 мг флуфеназин-деканоата, назначаемого в/м каждые две недели. Наиболее низкие дозировки, которые использовали Капе с сотр. (1983), составляли 1,25-5 мг препарата [28]. В их исследовании у 3 из 64 больных, при­нимавших стандартные дозировки, развилось обострение, тогда как на низких дозировках обострение возникло у 26 из 62 больных. Marder и др. (1987) сравнивали использование стандартных дозировок в 25 мг и низких в 5 мг, но последние при появлении ранних признаков обострения могли быть увеличены [29]. При ис­пользовании стандартных дозировок обостре­ние возникло у 10 больных, а 21 оставались в благополучном состоянии, при низких дози­ровках - 22 и 13 соответственно. При появле­нии ранних признаков обострения во второй группе дозировки увеличивались, что в резуль­тате приводило к исчезновению различий в показателях обеих групп. Hogarty и др. (1988) проводили сравнение между дозировкой в 25 мг и 3,8 мг в среднем. Они обнаружили статисти­чески недостоверную разницу между двумя группами [30]. В первой группе обострения воз­никли у 6 больных и 19 оставались вне обостре­ния. В группе, где использовались низкие дози­ровки, обострение наблюдалось у 9 больных, без обострения продолжал лечение 21 больной. Johnson и др. (1987) использовали в подобной работе флупентиксол-деканоат с низкими дози­ровками, примерно эквивалентными использо­ванным в исследованиях Hogarty и Marder [31]. За 18-месячный период в группе из 31 больно­го, принимавших стандартные дозировки, обо­стрение возникло у 4 больных, а среди 28 боль­ных, получавших половинные дозировки, обо­стрение перенесли 12. Davis и др. оценивали число обострений за 6-месячный период в группах больных, получавших ежемесячно га-лоперидол-деканоат в дозировках 25, 50,100 и 200 мг [32]. Наименьшее число обострений было отмечено в группе больных, получавших ежемесячно дозировку в 200 мг. Обобщенный анализ всех работ показывает увеличение числа обострений по мере использования меньших дозировок с вероятным суще­ствованием пороговой, минимально эф­фективной терапевтической дозировки, которая, по-видимому, несколько выше наименьшей из использованных в этих работах дозировок.

При назначении больным дозировки, не­сколько меньшей, чем стандартная, уровень обострений увеличивается незначительно, но при этом существенно уменьшается частота осложнений. При дальнейшем снижении дози­ровки уровень обострений резко повышается. Сложность заключается еще и в том, что необ­ходимые дозировки у различных больных мо­гут отличаться друг от друга. Единственным компромиссным решением вышеизложенной проблемы для практического врача является путь проб и ошибок. В некоторых работах по­казано, что при использовании дозировок, меньших, чем стандартные, но при этом доста­точно высоких, появление признаков обостре­ния легко купируется амбулаторно незначитель­ным увеличением дозы. При появлении ранних признаков обострения в дополнение к депо препаратам можно использовать пероральные формы, так как фармакокинетика препаратов длительного действия предполагает достижение устойчивой концентрации вещества в течение месяцев (см. также разд. "Фармакокинетика/ Концентрация препарата в плазме крови" ниже в этой главе). Пероральные формы позволяют достичь этого состояния концентрации лекар­ства за несколько дней. В большинстве слу­чаев во избежание выраженных осложне­ний мы рекомендуем лечение больных с использованием минимально эффектив­ных дозировок, даже если это слегка повы­шает вероятность обострения. Подобная тактика лечения чаще всего не требует гос­питализации и не ведет к существенному ухудшению социальных функций больного. В заключение хотелось бы подчеркнуть, что при выборе схемы лечения, врач должен учитывать несколько факторов, включая:

• Проблему формирования дисфортеского ре­агирования как варианта осложнения меди­каментозного лечения.

• Обострения амбулаторного уровня.

• Вероятность возникновения тяжелых обо­стрений.

• Отдаленный риск формирования поздней дискинезии.

• Вероятность суицидальной попытки при воз­никновении обострения.

• Вероятность соблюдения больным рекомен­дованного терапевтического режима при пероральном приеме в сравнении с паренте­ральным назначением депо препаратов.

Осложнения

Постпсихотическая депрессия

Необходимо различать больных с выраженной негативной симптоматикой и безремиссион-ным (или с частичной внутрибольничной ре­миссией) течением от больных, у которых в со­стоянии ремиссии возникает депрессивное состояние. Siris и др. (1987) отобрали для ис­следования больных шизофренией, у которых после завершения психотического эпизода раз­вилось депрессивное расстройство, потребовав­шее дальнейшего лечения антидепрессантами [33]. В двойном слепом исследовании 33 боль­ным на фоне поддерживающей терапии анти­психотическими средствами дополнительно рандомизировано назначались антидепрессан­ты или плацебо. Согласно общим показателям подшкал депрессии результаты терапии были выше у больных, получавших оба типа психо-тропных препаратов (р=0,020, метод Фишера), но при этом показатели подшкал психотичес­кой симптоматики и побочных эффектов не различались. Siris и др. (1990) провели катам-нестическое исследование группы больных, по­лучавших до этого лечение антидепрессантами с последующим поддерживающим лечением флуфеназин-деканоатом, бензтропином и до­полнительно имипрамином [34]. После шести месяцев часть из них вместо имипрамина ста­ла получать плацебо, а остальные продолжали принимать прежние назначения до одного года. Депрессивное состояние вскоре возобновилось у всех шести больных, переведенных на плаце­бо, и только у двух из восьми больных, продол­жавших принимать имипрамин (р=0,009). Обострившуюся депрессивную симптоматику удалось купировать после возобновления при­ема антидепрессанта. Johnson (1981) наблюдал 50 больных шизофренией в ремиссии, которым в течение пяти недель назначались плацебо или нортриптилин [35]. В группе плацебо депрес­сивная симптоматика не наблюдалась только в 8% случаев, а среди больных, принимавших анти­депрессант — в 28%. Prusoff и др. (1979) наблю­дали 40 амбулаторных больных шизофренией с сопутствующей депрессивной симптоматикой, которым в дополнение к поддерживающей те­рапии перфеназином назначался амитрипти-лин или плацебо [36]. В целом влияние на де­прессивную симптоматику было незначитель­ным, но при этом возникло впечатление, что ухудшилась психотическая симптоматика.

В заключение можно говорить о ку­пировании депрессивных включений с помощью дополнительной антидепрес­сивной терапии, но эта схема малоэффек­тивна для больных с негативными симп­томами, сформировавшимися в результа­те длительного течения болезни.