Особенности психических расстройств и их лечение в детском и подростковом возрасте

 В этом разделе мы рассмотрим особенности применения антипсихотических препаратов, антидепрессантов, стабилизаторов настроения, анксиолитиков и психостимуляторов у детей и подростков. Эта область является самой многообещающей и одновременно самой малоизученной во всей клинической психофармакологии. Раннее и эффективное терапевтическое вмешательство позволяет смягчить отдаленные последствия болезненного процесса. Нераспознанные и недостаточно леченные психопатологические состояния в детском и подростковом возрасте даже после разрешения острого состояния могут сказываться на процессе дальнейшего психологического развития и социального функционирования человека на протяжении всей его жизни. Их влияние будет сказываться на становлении самооценки больного, особенностях взаимоотношений с окружающими, школьной успеваемости и дальнейшей трудовой деятельности [1]. Неадекватность терапии психических расстройств в детском возрасте может вести к следующему:

• Устойчивой низкой самооценке больного.

• Снижению качества межличностных взаимоотношений.

• Школьной неуспеваемости.

• Исключению из школы.

• Злоупотреблению психоактивными веществами.

• Правонарушениям.

Исследования в области детской психофар-макотерапии, несмотря на очевидную приоритетность биологической терапии в лечении подобных состояний, до настоящего времени не получают достаточной материальной поддержки. Поэтому объем и качество научных исследований в популяции детей и подростков с точки зрения стандартов исследовании взрослого населения минимальны и весьма отрывочны.

С учетом этих обстоятельств в 1989 г. был опубликован отчет Национального института здравоохранения о научных исследованиях в области психических заболеваний и нарушений характерологического развития у детей и подростков, за которым в 1991 г. последовал проект Национального института охраны психического здоровья об исследованиях в области психических расстройств в детском и подростковом возрасте [2,3]. Этот план предусматривал поддержку широкого спектра клинических исследований, в том числе и психофарма-кологических, в этой области. Достигнутый прогресс, несмотря на это, оказался незначительным. Со времени 1-го издания нашей книги было опубликовано всего несколько работ, достойных внимания, в том числе и исследование Emslie и сотр. о лечении депрессивного рас-стройства у детей и подростков, которое особенно примечательно качеством проекта и его исполнения [4].

Одной из основных методологических проблем в этой области является стремление исследователей переходить от клинических описаний и открытых испытаний непосредственно к испытаниям с использованием двойного слепого метода и плацебо контроля. Такие исследования зачастую проводятся без необходимого предварительного изучения фармакокинетических особенностей изучаемых препаратов у детей и подростков для того, чтобы иметь возможность выбрать предположительно наиболее эффек-тивные дозировки препарата и режим его приема. Именно поэтому мы стали поддерживать, планировать и выполнять такие исследования в области особенностей фармакокинетики новых поколений антидепрессантов в детском возрасте [7, 21, 26, 27]. Недостаток подобных работ дополнительно осложняется тем, что в большинстве двойных слепых исследований в этой области можно отметить неадекватность, величины выборки целям, поставленным в рамках проверки первичной гипотезы.

ПРОБЛЕМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ВОПРОСАМИ ТЕРАПИИ

Существует множество сложных вопросов, связанных с применением медикаментозной терапии в этом возрасте, которые заслуживают внимания по двум основным причинам. Во-первых, психически неблагополучных детей приводят к врачу не столько для лечения, сколько потому, что родители или, например, учителя обеспокоены или недовольны их поведением.

Поэтому подобные пациенты, как правило, являются пассивными участниками лечебного процесса или даже активно ему сопротивляются. Во-вторых, у детей существует большая вероятность того, что клинически необходимое медикаментозное лечение может оказать пагуб-ное влияние на процесс дальнейшего роста и психического развития. Таким образом, практический врач должен, назначая лекарственные средства, учитывать следующие вопросы:

• Показана ли медикаментозная терапия ребенку или подростку при данном психопатологическом синдроме и наблюдаемой степени его выраженности?

• Совпадет ли отношение ребенка и его родителей к болезни и предлагаемому лечению?

• В какой социальной ситуации находится больной, и как она может повлиять на результаты лечения?

• Будут ли родители или опекуны ребенка в состоянии обеспечить выполнение терапевтических рекомендаций и наблюдать за регулярностью приема и действием лекарственных препаратов?

• Существует ли необходимость в других способах терапии (обучение родителей условиям и способам воспитания, семейная психотерапия, индивидуальная психотерапия)?

• Как сам больной относится к своему состоянию, необходимости лечения и особенностям рекомендуемого способа терапии?

• Каким образом лечение может повлиять на представление больного о самом себе и его отношение к окружающим?

• Какова успеваемость больного в школе и почему? (При изменениях уровня социального функционирования необходимо оценить степень этих изменений и время, в течение которого они наступили.)

• Были ли обсуждены все существующие возможности в отношении психического состояния ребенка, а также их преимущества и недостатки?

• Какие параметры можно было бы использовать для оценки результатов лечения?

• Существует ли необходимость дополнительного назначения второго или третьего препарата (Не лучше ли при отрицательных результатах первичного лечения отказаться от терапии вообще, чем обращаться к схемам комбинированного лечения?).

 

ПРОБЛЕМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ВОПРОСАМИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВ

Величина дозировки лекарственных препаратов у детей и подростков в идеале должна определяться на основе систематических исследований в этой возрастной группе. Но чаще всего дозировка препарата рассчитывается эмпири-чески после изучения результатов испытаний лекарства у больных зрелого возраста. К сожалению, целый ряд отличий в процессах фармакокинетики у детей и взрослых делает такой подход спорным.

У детей процесс метаболизма и выведения лекарств происходит намного быстрее, чем у взрослых, и к тому же они могут быть более чувствительны к терапевтическому и побочному действию медикаментозных препаратов. Два этих взаимозависимых фактора затрудняют процесс подбора дозировки, особенно если он основан на данных, полученных в результате применения препарата у взрослых. Конечно, разумнее всего будет начинать лечение с наименьших доз препарата и стремиться к достижению минимальной эффективной дозировки, однако это легче сказать, чем сделать. Другой возможностью является контроль концентрации препарата в крови с целью достижения того уровня, который был принят за терапевтически эффективный у взрослых. В конечном счете для достижения желаемой концентрации препарата требуемые дозировки могут оказаться выше из расчета миллиграмм на килограмм веса. В связи с этим, может быть, у детей для того, чтобы избежать возникновения чрезмерно высоких пиков концентрации препарата в крови, требуется более дробное назначение су-точной дозировки, чем это принято у больных зрелого возраста.

Большинство психотропных препаратов отличается высокой липофильностыо. Относи-тельная величина жировой ткани – основного места накопления этих жирорастворимых веществ — достаточно значительна в первые годы жизни, а затем резко уменьшается вплоть до периода полового созревания [5]. Поэтому дети в различном возрасте будут иметь различный объем места накопления лекарств, что может отражаться на продолжительности пребывания^ вещества в организме поле прекращения лечения. К концу первого года жизни уровень клу-бочковой фильтрации и интенсивность процесса выведения жидкости почками может достичь уровня взрослого человека, однако количество потребляемой детьми жидкости значительно больше. Поэтому у детей в сравнении со взрослыми период полувыведения лития короче, а его клиренс более быстрый.

К концу первого года жизни окончательно формируется функциональная активность системы ферментов печени, однако интенсивность метаболизма лекарственных веществ частично зависит и от массы печени. Масса печени грудного ребенка относительно общего веса тела составляет 40-50%, а у 6-летнего ребенка — 30% [5]. Таким образом, у детей обмен лекарственных веществ происходит быстрее, чем у взрослых, что чаще всего требует более высоких дозировок в пересчете на килограмм веса для достижения такого же уровня концентрации в крови и величины клинического эффекта.

В настоящее время данные исследований особенностей фармакокинетики антипсихотических препаратов, стабилизаторов настроения и анксиолитиков у детей и подростков явно недостаточны. Клиренс этих препаратов у детей в соответствии с приведенным рассуждением должен быть немного выше, чем у взрослых. Следовательно, врач должен использовать при лечении детей несколько большие дозировки из расчета на килограмм веса. Однако в конечном счете доза препарат должна осторожно подбираться путем постепенного наращивания до достижения наиболее безопасного и клинически эффективного уровня. Существенно больше было проведено исследований по оценке фармакокинетических особенностей антидеп-рессантов, в основном трициклических, у детей и подростков. У них были обнаружены такие же индивидуальные различия в клиренсе этих препаратов, как и у взрослых, и, возможно, по тем же самым причинам (наследственный дефицит 2D6 СУР — основного фермента, ответственного за обмен трициклических антидепрессантов). Так же, как у взрослых, у 4-6% детей индоевропейской расы обнаруживается наследственная недостаточность этого фермента, что приводит к формированию уровня концентрации препарата в 4-6 раз выше, чем у больных с достаточным наличием этого фермента, при одних и тех же дозировках. Соответственно так же, как у взрослых, при назначении этих препаратов детям и подросткам следует проводить хотя бы однократный контроль уровня концентрации лекарственного вещества в крови в начале курса терапии. Процесс трансформации третичных аминов (например, имипра-мина) в деметилированные метаболиты (например, дезипрамин) у детей происходит быстрее, чем у взрослых [7].

Недавно проводились исследования по изучению фармакокинетики, безопасности и переносимости нефазодона, сертралина и вен-лафаксина у детей и подростков [26, 27]. Клиренс этих препаратов, так же как и в случае с трициклическими антидепрессантами, у детей происходит быстрее, чем у взрослых, а инди-видуальные различия в уровнях концентрации в крови у детей и взрослых одинаковы. Лекарственный мониторинг при назначении этих препаратов детям, подросткам или взрослым, в связи с тем, что они обладают более широким терапевтическим индексом, не обязателен, однако он позволяет убедиться в достижении терапевтически эффективного уровня концентрации, установленного при их применении у взрослых [7].

Фармакокинетические особенности психостимуляторов при их назначении детям и подросткам были изучены лучше, чем у каких-либо других психотропных препаратов (табл. 14.1). У детей они, так же как и другие рассмотренные выше препараты, выводятся из организма быстрее, а период их полувыведения короче, чем у взрослых.

ЛЕЧЕНИЕ ПСИХОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

Известны только единичные исследования с применением плацебо контроля, связанные с изучением психотических расстройств у детей и подростков. Несколько больше было проведено контролированных испытаний с использованием активного лекарственного вещества в качестве контроля. Хотя последние и не идеальны по своей схеме, они все же лучше, чем открытые неконтролированные испытания.

Применение галоперидола у больных этой возрастной категории изучено лучше всего. В двойном слепом исследовании с применением в качестве контроля плацебо и активного лекарственного препарата было показано, что гало-перидол и локсапин были одинаково эффективны и обладали несомненным преимуществом по сравнению с плацебо [8]. Эти данные были подтверждены в ходе перекрестного исследования галоперидола (0,5-3,5 мг/сут или 0,02-0,12 мг/кг в сутки) с плацебо контролем у детей в возрасте от 5,5 до 12 лет [9]. В этом исследовании галоперидол был более эффективен, чем плацебо, в редуцировании идей отношения и преследования, галлюцинаций и расстройств мышления по форме.

Данные о применении новых атипичных антипсихотических препаратов в этом возрасте весьма ограничены. Известно предварительное сообщение о сравнительном изучении эффективности клозапина и галоперидола в ходе исследования с использованием метода параллельных групп [10]. Средняя суточная дозировка клозапина к концу 6-й недели в этом исследовании составила 366,7 мг/сут. Интересно, что у одного больного с выраженной длительно существующей кататонической симптоматикой и признаками дефекта применение клозапина в течение трех месяцев вызвало полное исчезновение психотических симптомов (хотя в данном случае трудно рассуждать о причинно-следственных взаимоотношениях). Ни у одного больного при катамнестическом наблюдении до 2,5 лет не обнаруживалось существенного снижения количества гранулоцитов [10]. До сих пор не было опубликовано сообщений об испытаниях рисперидона, оланзапина или сертиндо-ла в этой возрастной группе.

Среди врачей достаточно распространенным является мнение, что больные юного возраста хуже реагируют на фармакотерапию, чем больные зрелого возраста [И, 12]. Даже в тех случаях, когда применение антипсихотических препаратов позволяет подавить такие яркие симптомы, как галлюцинации и бредовые идеи, у больных продолжает проявляться существенное снижение уровня социального функционирования и страдает способность к обучению. Среди классических психотических симптомов наиболее устойчивыми к антипсихотической терапии являются расстройства мышления.

Для детей галоперидол рекомендуется применять в дозировке от 0,5 до 16,0 мг/сут (0,02-0,2 мг/кг в сутки), однако начальные дозировки должны быть как можно более низкими с постепенным увеличением до необходимого или переносимого уровня [11]. Повышение дозировки не должно проводиться чаще, чем два раза в неделю. Подросткам старшего возраста можно назначать такие же дозировки; как и взрослым, а для подростков более молодого возраста величина дозировки находится в промежуточном положении между величиной дозировок для детей и для взрослых. Так же, как и у взрослых, окончательная дозировка для детей устанавливается эмпирически на основе тера-певтической целесообразности и переносимости. Наиболее общие побочные эффекты анти-психотических препаратов с низкой потенцией (например, хлорпромазин, тиоридазаин), наблюдаемые у взрослых, также проявляются и у детей, включая: седацию, периферическое ан-тихолинергическое действие, замедление сер-дечной проводимости и ортостатические явления. Дети и подростки более толерантны к гипотензивному действию препаратов, поэтому у них клинические проявления этого эффекта могут появиться намного позже, чем начнет колебаться давление. По этой причине у детей следует проводить регулярное измерение артериального давления в период подбора дозировки препарата.

Понятие "психической токсичности" было введено в детской психиатрии для того, чтобы описать некоторые осложнения применения антипсихотических средств, в частности:

• Снижение активности.

• Апатию.

• Замкнутость и недоступность.

• Интеллектуальное снижение.

• Седацию.

Эти осложнения возникают чаще всего при применении низкопотенцированных антипсихотических препаратов [13].

Эти эффекты, которые могут возникать также у больных зрелого возраста, требуют особого внимания при появлении у детей и подростков по трем причинам:

• Дети и подростки в большей степени, чем взрослые, подвержены седативному действию препаратов [12].

• Дети и подростки в меньшей степени склонны предъявлять жалобы на подобные осложнения, что предполагает особое внимание врача в отношении их возможного появления.

• Позднее обнаружение этих осложнений может иметь отдаленные последствия, связанные со снижением способности к обучению и с влиянием на психологическое развитие больного, особенно в критические возрастные периоды.

Эти последствия могут свести на нет результаты эффективного лечения психотической симптоматики, которые должны были отразиться на повышении качества успеваемости социально-психологического функционирования.

Экстрапирамидные осложнения (такие как дистонические реакции, акатизия, паркинсонизм) проявляются у детей и подростков с такой же частотой, как и у взрослых, особенно при применении высокопотенцированных ней-ролептиков [14,15]. У клиницистов существует мнение, что мальчики подросткового возраста более подвержены острым дистоническим реакциям, чем больные зрелого возраста. Первым шагом в лечении этих осложнений является снижение дозировок препарата, несмотря на то что они могут быть купированы назначением антихолинергических препаратов. При возникновении острых дистонических реакций может быть назначен перорально или в/м дифенгид-рамин (25-50 мг) или бензтропин в эквивалентной дозировке. Дифенгидрамин обладает как антихолинергическими, так и седативными свойствами.

Основным опасением, которое вызывает применение нейролептиков у детей и подростков, является возможное развитие поздней дис-кинезии. Вероятность приема нейролептиков на протяжении нескольких лет и то, что эти лекарства применяются в период продолжающегося формирования мозговых функций, делают эту проблему особенно острой. Признаки поздней дискинезии и транзиторной диски-незии при отмене нейролептиков наблюдаются у 8-51% детей и подростков, леченых нейролеп-тиками [11]. Существуют сообщения о том, что признаки поздней дискинезии могут возникать у детей спустя 5 месяцев после начала терапии [15]. Возможно, в этих публикациях не было учтено то, что в этой возрастной популяции существует высокий риск спонтанного возникновения дискинетических расстройств, которые могут сопровождаться явлениями аутизма и ти-ками. Тем не менее у больных в детском возрасте существует высокий риск развития различных двигательных расстройств просто в связи с их возрастом и продолжающимся развитием мозга. По этой причине перед началом лечения нейролептиками детей следует тщательно обследовать на предмет возможного существования отклонений в двигательной сфере. При этом может быть использован ряд измерительных шкал (например, Шкала непроизвольных двигательных отклонений — Abnormal Involun-tary Movement Scale — AIMS), которые позволяют схематизировать обследование и провести количественную оценку расстройств.

ЛЕЧЕНИЕ ДЕПРЕССИВНОГО РАССТРОЙСТВА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

Депрессивное расстройство может возникать у детей шестилетнего возраста. При этом применяются те же диагностические критерии, что и у взрослых. Для этих больных характерна значительная наследственная отягощенность психическими заболеваниями. У 70% больных матери страдают депрессивным расстройством в чистом виде или отягощенным сопутствующими психическими заболеваниями. Отцы таких больных чаще страдают алкоголизмом и токси-команиями [16].

Трициклические антидепрессанты

Существует явно недостаточно исследований, которые бы могли убедительно свидетельствовать об эффективности действия антидепрессантов на детей и подростков. Многие принимают эти результаты как свидетельство неэф-фективности антидепрессивных препаратов у детей и подростков, однако проблема состоит в выраженной реакции на плацебо и в выраженной неспецифической терапевтической реакции. Например, Puig-Antich и др. (1987) сообщают о положительной терапевтической реакции на плацебо у 68% больных [17]. Такой высокий уровень делает практически невозможным определение эффективности лекарственного препарата. При этом понятие "плацебо" является, по существу, неверным, поскольку все больные были госпитализированы, находились в терапевтической обстановке и в дополнение к экспериментальному препарату получали интенсивное психотерапевтическое лечение.

Несмотря на это, в двух исследованиях было показано преимущество трицик-лических антидепрессантов по сравнению с плацебо при лечении депрессивного расстройства у детей и подростков [18,19]. В исследовании Kashani, проведенном только на девяти больных в основной группе, максимально назначаемая доза амитриптилина была низкая (1,5 мг/кг в сутки), а статистические показатели были весьма умеренными (р<0,05). В двойном слепом исследовании с плацебо контролем, проведенном Preskorn и сотр., величина выборки была больше (по 15 больных в каждой группе), а дозировка имипрамина опреде-лялась данными лекарственного мониторинга относительно достигнутого эффективного и безопасного уровня концентрации препарата в крови [20, 21]. Имипрамин был эффективнее плацебо только на протяжении первых трех недель исследования (р<0,05) и к концу 6-й недели терапевтическая реакция стала одинаковой в обеих группах.

Первое испытание амитриптилина при лечении больных подросткового возраста было проведено Kramer и Feguine (1981) [22]. У всех больных в ходе исследования отмечалось улуч-шение к концу 6-й недели, а единственным различием был более низкий показатель в группе больных, принимавших трициклический антидепрессант по Перечню признаков, связанных с депрессией (Depression Adjective Checklist). Geller и сотр. (1992) не смогли обнаружить различий в терапевтической эффективности нортриптилина и плацебо [23]. Kutcher и сотр. рандомизировано назначали дезипрамин (до 200 мг/сут) или плацебо 60 больным подросткам. Положительная терапевтическая реакция в основной группе составила 48%, а в группе плацебо - 35% [24].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Недостатком первого двойного слепого исследования флуоксетина являлся высокий уровень плацебо реакции и неспецифической терапевтической реакции. Поэтому при проведении этого испытания не удалось показать различий в эффективности флуоксетина и плацебо (Simeon и др., 1990) [25]. Преимущество селективных ингибиторов реаптейка серотонина по сравнению с плацебо при лечении детей в возрасте от 7 до 17 лет впервые было показано в исследовании Emslie и сотр. (1997) [4]. 48 больным по принципу случайной выборки назначался активный препарат и 48 — плацебо. По шкале общего клинического впечатления в группе больных, принимавших флуоксетин, динамика состояния 27 (56%) больных было квалифицировано как "улучшение" или как "выраженное улучшение", а в группе плацебо — у 16 (33%) больных (р<0,05). Однако значимых различий в плане достижения полной ремиссии между обеими группами не было, о чем свидетельствовали показатели по Шкале депрессии у детей (Children's Depression Rating Scale): 28 и меньше баллов было только у 31% больных в группе флуоксетина и у 23% - в группе плацебо. Показатели терапевтической реакции и качества ремиссии у больных различного возраста (12 лет и младше, 13 лет и старше) в рамках этой экспериментальной группы были сходными. В настоящее время проводится аналогичное по схеме мультинцентровое испытание паро-ксетина с включением более 200 больных.

Первые исследования фармакокинетичес-ких особенностей, безопасности и переносимости венлафаксина и нефазодона при применении у детей показали те же результаты, что и у взрослых [26, 27]. Как и ожидалось, клиренс препарата в этих возрастных группах был более быстрым, чем у взрослых, однако не настолько, чтобы существенно влиять на величину суточной дозировки из расчета миллиграмм на килограмм. За этими исследованиями должны последовать испытания терапевтической эффективности этих лекарств у детей и подростков.

Большинство врачей предпочитают назначать детям СИОСЗ, так как они обладают более бе-зопасным терапевтическим индексом. Совер-шенно очевидно, что необходимо более четко представлять, какие возрастные популяционные категории в наилучшей степени будут проявлять положительную реакцию на антидепрессивную терапию [28, 29].

Наибольшая проблема в интерпретации данных исследований применения антидепрес-сантов у детей и подростков связана скорее с высоким уровнем плацебо реакции, нежели с отсутствием терапевтического ответа на активный лекарственный препарат. О высоком уровне плацебо реакции сообщалось в исследованиях Puig-Atich и др. (1979) и Hughes и др. (1988, 1990) [30-32]. Частично эта проблема связана с гетерогенностью данной возрастной популяции, так как состояние значительной части больных соответствует критериям более чем одного психического расстройства, в том числе расстройствам поведения [16]. Более того, больным с сопутствующими расстройствами поведения свойственна более высокая положительная реакция на плацебо, чем больным с чистым депрессивным расстройством или больным с депрессивным расстройством и сопутствующими признаками тревоги [31]. Кроме того, у детей и подростков в рамках одного депрессивного эпизода может значительно колебаться выраженность симптоматики, что значительно затрудняет оценку эффективности терапии.

Таким образом, следует значительно интен-сифицировать исследования в этой области, особенно в плане определения прогностических критериев положительной терапевтической реакции, так как это было изучено для больных зрелого возраста, где предложенные критерии используются при отборе больных для клини-ческих испытаний новых антидепрессантов.

Побочное действие а нти деп ресса нтов

Трициклические препараты и другие классы антидепрессантов, несмотря на то что их эффективность при лечении депрессивных расстройств у детей и подростков не была доказана, по-прежнему назначаются этим больным, поскольку другие эффективные способы лечения пока не известны. Необходимо подчеркнуть важность проведения лекарственного мониторинга при назначении трициклических антидепрессантов детям для того, чтобы как минимум иметь возможность убедиться в безопасности достигнутого уровня концентрации препарата в крови [20, 21, 33]. У больных зрелого возраста концентрация препарата свыше 450 нг/мл ассоциируется с высоким риском проявления интоксикации, включая:

• Делириозные расстройства сознания.

• Судорожные приступы.

• Замедление сердечной проводимости, которое может вести к сердечной блокаде, аритмиям и внезапной смерти [34].

В этом контексте нам бы хотелось вы-делить сообщения о нескольких случаях внезапной смерти среди детей и подростков, принимавших дезипрамин по различным показаниям [35,36]. Это вызвало опасения у детских психиатров в плане применения препарата, а также стало основанием для рекомендаций о проведении ЭКГ мониторинга в случае назначения дезипрамина. При этом свидетельств профилактической эффективности такого мониторинга не существует. С другой стороны, большинство практических врачей до сих пор не проводят обязательного измерения концентрации препарата в крови хотя бы один раз при применении трициклических антидеп-рессантов, хотя существуют совершенно четкие указания на связь уровня концентрации с появлением клинических признаков побочного действия препарата на ЦНС и сердечную проводимость. Осложнения терапии трицикличес-кими антидепрессантами у больных младшего возраста точно такие же, как и у больных зрелого возраста, за исключением повышения давления, вызываемого действием этих препаратов у детей [21,37-40]. Степень выраженности этой гипертонии достаточно умеренна. Осложнения при применении СИОСЗ и ИМАО у детей подобны таковым у взрослых [38-40].

 

ТЕРАПИЯ ТРЕВОЖНЫХ РАССТРОЙСТВ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

К настоящему времени опубликовано только 13 сообщений о контролированных исследованиях: 5 — при обсессивно-компульсивных расстройствах, 4 — при тревожных расстройствах, вызванных разлукой и отказом от посещения школы, и 4 — при фобических тревожных расстройствах и смешанных расстройствах [41-44]. Данные в этой области исследований страдают существенной неопределенностью, даже в плане вопросов диагностики. Эти расстройства у детей часто проявляются признаками тревоги в связи с разлукой, фобиями и генерализо-ванным тревожным расстройством. Тот факт, что имипрамин с успехом применяется при лечении панического расстройства с агорафобией у взрослых и тревожного расстройства в связи с разлукой у детей, свидетельствует о возможной связи между двумя этими состояниями. Это подтверждается тем, что у детей с тревожным расстройством в связи с разлукой родители чаще страдают паническим расстройством, а не ге-нерализованным тревожным расстройством. С другой стороны, признаки тревожного расстройства в связи с разлукой не обязательно свидетельствуют о вероятной положительной терапевтической реакции на имипрамин [45].

Со времени исследования Gittleman и Klein (1973), продемонстрировавшего преимущество имипрамина (при средней дозировке 159 мг/сут) по сравнению с плацебо при лечении 45 детей со школьной фобией в течение шести недель, удивительно мало было сделано в области исследования терапии этих расстройств [46]. Возможно, это связано с диагностической неопределенностью, царящей в этой области. Аналогичное исследование с кломип-рамином привело к отрицательным результатам, однако затруднения при интерпретации полученных данных, возможно, были связаны с использованием слишком низких дозировок препарата (40-75 мг/сут).

Лекарственная -терапия тревожных расстройств детского возраста также включает использование бензодиазепинов, антигистаминных препаратов, р-адреноблокаторов и клони-дина [47,48]. Они применяются в клинической практике для лечения различных состояний, связанных с тревожным расстройством. Однако ни один из препаратов этих групп не испытывался при назначении их детям или подросткам с помощью двойного слепого исследования с применением плацебо контроля. Первоначальные дозировки бензодиазепинов у детей и подростков при пересчете их в миллиграммы на килограмм аналогичны дозировкам у взрослых. Вслед за этим путем постепенного повышения подбирается оптимальная дозировка, эффективность которой определяется на основе клинического наблюдения. Безопасность и переносимость этих препаратов детьми не отличается от таковых у взрослых. Вопросы, связанные с формированием зависимости и возможного злоупотребления бензодиазепинами в детском возрасте, требуют дальнейшего изучения.

Обсессивно-компульсивные расстройства

Признаки обсессивно-компульсивного расстройства обычно формируются в подростковом возрасте и отличаются затяжным течением. Проявление болезни не имеет характерных возрастных особенностей. До настоящего вре-мени такие больные без особого успеха лечились целым рядом различных препаратов, а также с помощью психотерапии. В ходе двух двойных слепых исследований с плацебо контролем и одного исследования с использованием дезипрамина в качестве контроля была продемонстрирована эффективность кломипрами-на при лечении ОКР в детском возрасте [49-51]. Результаты недавнего двойного слепого перекрестного исследования свидетельствуют о целесообразности применения флуоксетина (20 мг/сут) при этой патологии [52].

Другие тревожные расстройства

Известны 4 исследования с плацебо контролем, в которых проводилась терапия 140 детей с признаками тревожного расстройства в связи с разлукой и школьной фобией [53-56]. Результаты этих первых исследований были положительными, однако они не нашли своего подтверждения в ряде последующих работ. Эффективность применения бензодиазепинов при тревожном расстройстве детского возраста изучалась только в ходе одного контролирован-ного испытания (Grae и сотр., 1994), которое не продемонстрировало преимуществ клоназепа-ма по отношению к плацебо [57].

Терапия генерализованного тревожного расстройства (ГТР) в детском возрасте изучалась только во время двух двойных слепых исследований. Также два контролированных исследования проводилось при терапии социального тре-вожного расстройства детского возраста. В ис-следовании Simeon и др. (1992) альпразолам в дозировках до 0,04 мг/сут был неэффективным в лечении у детей как ГТР, так и социальной фобии [58]. Black и Uhde (1994) в своем исследовании продемонстрировали статистически значимую разницу между флуоксетином и плацебо при лечении элективного мутизма у детей, однако эта разница была зафиксирована только на основе изменений общей клинической оценки и родительского впечатления о степени мутизма [59]. Некоторые детские психиатры рассматривают элективный мутизм как вариант социальной фобии в детском возрасте.

Только в ходе одного небольшого двойного слепого исследования (12 больных) с плацебо контролем была продемонстрирована эффективность клоназепама при лечении панического расстройства в детском возрасте [60].

Способы лекарственной терапии

Возможности терапии ОКР существенно расширились с появлением СИОСЗ (см. разд. "Обсессив-но-компульсивное расстройство" гл. 13). Одновременно были предложены новые, более эффективные способы поведенческой терапии, которые в комбинации с медикаментозной терапией позволяют значительно уменьшить клинические проявления этого состояния.

Первым терапевтически эффективным препаратом был кломипрамин, который является трициклическим антидепрессантом, а не СИОСЗ. Его эффективность при ОКР была показана в работах с больными зрелого возраста, однако практические врачи могут его использовать также при лечении детей и подростков. Существуют определенные ограничения для его применения, поскольку этот третичный аминовый трициклический антидепрессант обладает целым рядом побочных действий, включая:

• Блокаду агадренергических рецепторов, которая вызывает ортостаттескую гипотен-зию.

• Блокаду холинергических рецепторов, которая проявляется в различных периферических антихапинергтеских побочных эффектах и нарушениях памяти.

• Ингибирование натриевых канальцев, которое проявляется в подавлении возбудимости мембран и может привести к изменениям сердечной проводимости [61].

По этим причинам при высокой концентрации кломипрамина в крови могут возникнуть тяжелые клинические проявления интоксикации (делириозные расстройства, судорожные приступы, сердечные аритмии и остановка сердца), которые при применении препарата у де-тей могут вызывать еще большие опасения, чем при назначении его взрослым [62].

Существуют и другие соображения, связанные с особенностями фармакокинетики у детей и подростков. Кломипрамин является наиболее потенцированным блокатором обратного захвата серотонина среди трициклических антидепрессантов, однако он также подавляет и обратный захват норадреналина [63]. Его основной метаболит — дезметилкломипрамин также является преимущественно ингибитором захвата норадреналина. В зависимости от профиля печеночного метаболизма конкретного больного основной формой препарата, циркулирующей в крови, может быть или кломипрамин, или дез-метилкломипрамин. У детей наблюдается более интенсивное деметилирование трициклических антидепрессантов, поэтому 70% циркулирующего в крови препарата будет в форме дезме-тилкломипрамина. Если подавление обратного захвата серотонина является решающим моментом в эффективном лечении ОКР, то кломипрамин при лечении этого заболевания у детей может оказаться менее эффективным препаратом, чем у взрослых. Такое различие будет связано с возрастными особенностями фармакокинетики, а не с возрастными особенностями патофизиологии заболевания.