Исследования с фиксированной дозировкой

В то время как факт значительных индивидуаль­ных различий уровня устойчивой концентра­ции препарата у больных с одинаковыми дози­ровками одних и тех же антипсихотических препаратов давно установлен, вопрос о суще­ствовании порогового значения (или диапазо­на) концентрации для проявления терапевти­ческого действия или формирования побочных явлений остается открытым. Имеются, однако, данные ряда исследований с фиксированной дозировкой, которые свидетельствуют о воз­можном существовании линейной или иной за­висимости между уровнем концентрации пре­парата в крови и клинической реакцией на него. К изученным препаратам относятся:

• Хлорпромазин [1].

• Флуфеназин [2, 3].

• 1))ифлуоперазин [4].

• Тиотиксен [5].

• Пшоперидол [6-13].

• Клозапин [14].

Кроме того, существуют данные проспек-тивных исследований с галоперидолом, когда с целью определения терапевтического порога значительное число больных в остром состоянии получали лекарство в дозировках, предназна­ченных для достижения определенных уровней концентрации в крови [15].

Хлорпромазин

Curry и др. обнаружили достаточно широкий диапазон терапевтически эффективных кон­центраций хлорпромазина в крови больных шизофренией, соответствующий определен­ным дозировкам препарата. При этом было ус­тановлено, что повышение или понижение до­зировки на 50% обычно приводит соответствен­но к появлению побочных эффектов или обострению психотической симптоматики [16, 17]. Так, у одного из больных при дозировке 1900 мг/сут перорально назначаемого хлорпро­мазина отсутствовала клиническая реакция, но при понижении дозы на 1/3 и соответственном снижении уровня концентрации препарата в кро­ви эта реакция была вполне удовлетворитель­ной. Wode-Helgodt и др. проводили исследова­ние уровня концентрации хлорпромазина в плазме крови у 44 больных шизофренией, по­лучавших различные, но постоянные для каж­дого больного, дозировки препарата [1]. Они обнаружили, что уровень концентрации препа­рата в крови положительно коррелирует с кли­нической реакцией, и предположили, что по­роговое значение концентрации составляет 40 нг/мл. Напротив, May и др. при наблюдении за 48 больными, получавшими фиксированные дозировки хлорпромазина (6,6 мг/кг в сутки), не обнаружили никакой зависимости между уровнем концентрации препарата в крови и клинической реакцией на него [18]. Важно об­ратить внимание на проблематичность иссле­дования этого препарата в связи с существова­нием многочисленных метаболитов, которые обычно не учитываются в исследованиях.

Флуфеназин

Несколько исследовательских групп изучали урвень концентрации флуфеназина в крови при использовании его в пероральной, парен­теральной и депо формах. В одной из работ клиническая реакция рассматривалась как со­размерная среднему уровню концентрации флу-феназина. Авторы предложили считать верхней границей терапевтического диапазона Средний уровень концентрации препарата у трех боль­ных, не проявлявших клиническую реакцию, который имел значение выше 2,8 нг/мл [3]. За нижнюю границу была принята концентрация ниже 0,2 нг/мл, которая наблюдалась у двух больных без клинической реакции и у одного больного с частичной клинической реакцией. Позже Van Putten и др. показали, что более высокие уровни концентрации флуфеназина в крови (4,23 нг/мл) соответствуют более быст­рому улучшению клинического состояния боль­ного, однако 90% (65 из 72) больных испытыва­ли при уровне концентрации свыше 2,7 нг/мл выраженные осложнения, равноценные тяже­лой инвалидизации [19]. Marder и др. при 2-лет­нем двойном слепом сравнительном исследова­нии сопоставляли дозировки в 5 мг и 25 мг флу­феназина деканоата и нашли статистически значимую связь между уровнем концентрации флуфеназина и обострениями психотической симптоматики после 5-9 месяцев поддержива­ющей терапии [20]. Состояние больных, у которых уровень концентрации был ниже 0,5 нг/мл, было значительно хуже, чем у больных с кон­центрацией препарата в крови выше 1,0 нг/мл. Эти данные позволили предположить, что иде­альная терапевтическая концентрация для боль­шинства больных от 1,0 до 2,8 нг/мл.

Трифлуоперозин

Мы сообщали о предположительном существо­вании терапевтического окна при использовании типичного фенотиазинового препарата триф-луоперазина [4]. Группа из 36 больных с острой психотической симптоматикой получала назна­чения в виде относительно низких фиксирован­ных дозировок этого препарата (5 мг два раза в день) в течение двух недель. Улучшение клини­ческого состояния в конце лечения коррелиро­вало с уровнем концентрации. Как и в преды­дущих исследованиях, в изучаемой группе име­лись большие индивидуальные различия в уровнях стабильной концентрации (от 0,20 до 3,50 нг/мл, или 18-кратное различие). Были получены указания на то, что нижний порог терапевтической эффективности составляет 1 нг/мл, а верхний — около 3 нг/мл (рис. 5.11). До сих пор не известно, преодолевают ли ак­тивные метаболиты трифлуоперазина гематоэнцефалический барьер. В процессе исследо­вания изучалось только действие изначально­го вещества, а потенциальное влияние метабо­литов не оценивалось. Хотя в диагностическом смысле исследуемая группа была неоднородна (у 300 больных был выставлен диагноз шизоф­рения, у 5 — шизоаффективное расстройство, у 1 — функциональный психоз), но так как все больные находились в состоянии выраженно­го психотического обострения с галлюцина-торно-бредовой симптоматикой, предполагаю­щего помещение в стационар, то клиническая реакция на терапию была вполне прогнозиру­емой при включении больных в исследование. Более того, у 30 больных шизофренией резуль­таты лечения были фактически идентичными. У всех больных за период пребывания в стацио­наре (в среднем 2 месяца) отмечалось улучше­ние, достаточное для их перевода на амбулатор­ное лечение.

Согласно нашему обзору, дозировка три-флуоперазина в 9-15 мг была сопоставима с 300 мг хлорпромазина и должна соответство­вать нижней части кривой соотношения дози­ровки и клинической реакции. Так, дозировка 10 мг/сут совпала с нижней частью (1 нг/мл) предполагаемого терапевтического окна, что соответствовало предварительным вычислени­ям. Мы не смогли надежно подтвердить пред­полагаемую верхнюю границу терапевтическо­го окна (2,3 нг/мл) вследствие недостаточного числа больных (5 человек), у которых концен­трация препарата была выше этого уровня.

Тиотиксен

Yesavage и др. использовали тиотиксен (80 мг/сут) для лечения 48 больных шизофренией в остром психотическом состоянии с ежедневным изме­рением концентрации препарата в сыворотке крови и в эритроцитах через 2 ч после утрен­него приема препарата [21]. Уровни концентра-: ции колебались от 3 до 45 нг/мл. Клиническая реакция в течение первой недели находилась в линейной зависимости от уровня концентра­ции препарата в плазме крови (г=0,5) и в эрит­роцитах (г=0,б4). Напротив, Mavroidis и др. опи­сали нелинейную зависимость между уровнемконцентрации тиотиксена и клинической реак­цией [5]. Клиническое улучшение ассоциирова­лось с уровнем концентрации препарата от 2,0 до 15 нг/мл (измеряемого спустя 12 ч после приема препарата). Но только у одного из 19 боль­ных уровень концентрации препарата был вы­ше 15 нг/мл.

Галоперидол

У галоперидола, наиболее часто назначаемого типичного нейролептика, имеется только один фармакологически активный метаболит. Мы обобщили результаты исследований концентра­ции галоперидола в плазме крови [22]. В таких исследованиях взаимоотношений уровня устой­чивой концентрации препарата и клиничес­кой реакции на него использовались различ­ные методики отбора больных, выбор целе­вых симптомов и диагностические критерии, лабораторные исследования и режимы назна­чения лекарств (с изменяющимися или фикси­рованными дозировками). Таким образом, обоб­щение результатов этих работ являлось трудной задачей. Результаты исследования галоперидо­ла с назначением фиксированных дозировок, как и в случае с другими лекарственными ве­ществами, оказались достаточно противоречи­выми, хотя, по крайней мере, в шести ранних исследованиях была обнаружена нелинейная зависимость между уровнем концентрации га­лоперидола в плазме крови и клинической ре­акцией на него (т. е. наличие терапевтического окна). Среднее значение нижней границы те­рапевтического окна составило 4,2 нг/мл, а верх­ней - 16,8 нг/мл (табл. 5.22). Во всех исследо­ваниях оптимальный терапевтический уровень концентрации препарата практически не имел различий [6-И, 13].