Антидепрессанты плюс антипсихотические препараты

В нескольких совместных, последовательно проведенных исследованиях было установлено, что добавление имипрамина или ингибиторов МАО к назначению хлорпромазина не влечет за собой повышение клинической эффективнос­ти по сравнению с монотерапией хлорпрома-зином [38, 39]. В одном из исследований отме­чалось некоторое уменьшение депрессивной симптоматики у больных шизофренией при ис­пользовании комбинации амитриптилина и перфеназина (в сопоставлении с монотерапи­ей перфеназином), однако это повлекло за со­бой усиление расстройств мышления [40].

Сочетанное назначение трициклических антидепрессантов и фенотиазиновых препара­тов целесообразно при лечении шизоаффектив-ных больных или больных с кататоническими проявлениями (последних трудно отличить от больных с апатико-депрессивными состояниями). Трициклические антидепрессанты эффективны также при лечении состояний постпсихотичес­кой депрессии или сопутствующего депрессив­ного эпизода, однако это предполагает четкое дифференцирование психотических состояний с выраженной негативной симптоматикой, при которых применение этих препаратов малоэф­фективно (см. также гл. 6 и 7).

Предварительные исследования указывают, что дополнительное назначение флуоксетина устойчивым к терапии больным шизофренией вызывает или повышает у них клиническую ре­акцию [41, 42]. Более того, у некоторых боль­ных уменьшаются проявления дефицитарной

симптоматики, что подтверждает представления о возможной роли гаперчувствительности 5-НТ2 рецепторов в развитии этого симптомокомплек-са [43]. Контроль уровня концентрации в крови больного антипсихотических средств целесооб­разен в связи с влиянием селективных ингибито­ров обратного захвата серотонина на функцио­нальную активность системы ферментов GYP 450.

Стабилизаторы настроения плюс антипсихотические препараты

Литий

Существует представление о том, что дополни­тельное применение препаратов лития вместе с антипсихотическими средствами повышает общую клиническую реакцию больных шизо-аффективными и шизофреноподобными рас­стройствами на проводимую терапию.

Biederman и др. при проведении сравни­тельного исследования шизоаффективных боль­ных показали, что комбинированная терапия галоперидолом и литием вызвала улучшение клинического состояния у И из 18 наблюдае­мых больных, а при монотерапии галоперидо­лом — только у 4 из 18 больных [44].

Антиконвульсанты плюс антипсихотические препараты

Существуют ограниченные данные о положи­тельном эффекте сочетанного назначения кар-бамазепина и антипсихотического средства больным шизофренией [45]. Эта проблема тре­бует дальнейшего исследования, особенно в плане уточнения клинических показаний для назначения данной лекарственной комбинации. Например, маниакальное состояние, осложнен­ное психотической симптоматикой, может ку­пироваться литием, валыгроатом или карба-мазепином с дополнением антипсихотическим препаратом. Влияние карбамазепина на метабо­лизм, по крайней мере, некоторых антипсихо­тических препаратов (например, галоперидола, тиотиксена) предполагает регулирование дози­ровки с помощью лекарственного мониторин­га для получения оптимального терапевтичес­кого эффекта.

АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ БЕЗ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИПСИХОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Бензодиазепины

Эффективность отдельных препаратов бензо-диазепинового ряда оценивалась в процессе многочисленных контролированных клиничес­ких испытаниях. Полученные результаты колеб­лются от полного отсутствия терапевтическо­го эффекта и ухудшения состояния больных до потрясающего улучшения в плане психоти­ческой симптоматики при монотерапии бензо-диазепинами или в комбинации с. антипси­хотическими препаратами [16, 17, 19, 32, 37, 46-70]. Описываются следующие эффекты:

• Уменьшение состояния тревоги и напряжен­ности, наблюдавшихся при хроническом те­чении шизофрении [59,60,71].

• Добавление к антипсихотическим препара­там эстазолама (бензодиазепина преимуще­ственно снотворного действия) уменьшает выраженность синдрома слуховых галлюци­наций у некоторых хронически больных ши­зофренией [19].

• Во многих исследованиях указывается на отсутствие терапевтического эффекта или даже на отрицательное воздействие на психотическое состояние.

Терапевтический эффект, в случае его по­явления, развивается быстро, но имеет прехо­дящий характер с развитием у больных толе­рантности, в среднем спустя 4 недели [16, 17, 46,56,57,68]. Ограниченные данные свидетель­ствуют о предпочтительности высоких дозиро­вок [12, 30,32, 34]. Но при этом чаще возникают такие осложнения, как чрезмерная седация, атаксия, расстройства памяти и внимания. К другим осложнениям, вызванным применением бензодиазепинов при лечении шизофрении относят нарушение поведения больных, обо­стрение психотической симптоматики и усиле­ние депрессивной симптоматики и состояний тревоги [16,17,19,21,32,37,55,66,71,72]. Сочетанное применение бензодиазепинов и ати-пичного антипсихотического средства — клозапина может увеличивать риск нежелательной седации, респираторного угнетения, головокру­жений и коллаптоидных явлений с потерей со­знания [73].

Литий

Большинство специалистов склоняются к тому, что литий не обладает собственно антипсихо­тическим действием, но может положительно влиять на проявления психомоторного возбужде­ния и агрессивности у некоторых больных [74].

На протяжении многих лет весь спектр ши­зофренической симптоматики подразделялся на процессуальную (ядерную) шизофрению и реактивные психотические состояния. Совре­менные исследования указывают, что группа реактивных психотических состояний в свою очередь состоит из расстройств как аффектив­ного круга, так и шизофренического. Это раз­личие признается в DSM-IV появлением таких категорий, как шизофреноформное расстрой­ство, шизоаффективное расстройство и острый реактивный психоз.

Вероятно, существует три основных типа неорганических заболеваний:

• Ядерная шизофрения.

• Реактивные шизофреноформные расстрой­ства.

• Аффективные расстройства.

Но современная нозологическая система­тика признает только две основные категории:

• Шизофрению.

• Аффективные расстройства.

Шизофреноформное расстройство чаще всего классифицируют в рамках шизофрени­ческого спектра, но некоторые предпочитают относить его к кругу аффективных нарушений. Можно сказать, что длительное время в Соеди­ненных Штатах господствовала гипердиагнос­тика шизофрении за счет существования широ­ких диагностических категорий, а с другой сто­роны — диагностика маниакального состояния определялась достаточно узкими диагностичес­кими подходами. Сегодня маятник качнулся в обратную сторону, так что многие находят ди­агностические критерии шизофрении слишком узкими и, наоборот, для эмоциональных рас­стройств — слишком обширными.

Представленная картина осложняется еще тем, что клиническое состояние некоторых больных с наличием как шизофренической симптоматики, так и аффективной, в дальней­шем классифицируется как шизоаффективное расстройство.

Имеются ограниченные свидетельства эф­фективности препаратов лития при лечении атипичпых маниакальных состояний, шизоаф-фективных и шизофреформных расстройств как в плане неотложной терапии, так и в плане профилактики возможных обострений. В слу­чаях существования диагностических сомнений в принадлежности психотического состояния к шизофреническому или аффективному кругу у первичных больных молодого возраста пред­почтение можно отдать назначению лития и, если лечение будет успешным в остром состоя­нии, то его можно продолжить и как профи­лактическое. Ясно, что некоторые больные настолько беспокойны, что требует кратко­временного дополнительного назначения ан­типсихотических средств, но это не означает, что литий будет в дальнейшем недостаточен как монотерапия.

По данным Hirschowitz и др., наблюдавших за лечением больных с шизофренией и шизо-френоформными расстройствами, препараты лития были наиболее эффективны у больных с "хорошим прогнозом", хотя, возможно, у части этих больных подобный эффект можно отнес­ти за счет плацебо реакции [75]. В целом эти больные больше соответствовали критериям шизофреноформного расстройства. Вопрос, яв­ляется ли последнее вариантом аффективного расстройства (что небезосновательно с учетом реакции на терапию литием) или самостоятель­ным заболеванием, остается открытым. Извес­тно, что у этих больных в семейном анамнезе есть указания как на аффективные расстрой­ства, так и на шизофрению. В небольшом пи­лотажном исследовании больным с шизофре-ноформным расстройством назначался физо-стигмин (препарат, возможно, обладающий антиманиакальными свойствами, но без анти­психотического действия). Реакция на него была положительной у тех больных, которые также положительно реагировали на терапию литием (Carver DL, индивидуальная беседа).

Хотя большинство больных шизофре-ноформными расстройствами сегодня ле­чится преимущественно антипсихотичес­кими препаратами, существует большая вероятность того, что препараты лития могут оказаться более патогенетическим и безопасным способом лечения как мини­мум для некоторых из этих больных.

Пропранолол

Пропранолол может иметь специфическое ан­тиагрессивное действие при лечении больных с отставанием в развитии, с органическими рас­стройствами и для определенных категорий больных шизофренией с периодическим появ­лением тенденций к насилию. Терапевтические рекомендации по использованию высоких до­зировок пропранолола при купировании состо­яний агрессивности основаны исключительно на клинических наблюдениях. Эти показания следует отличать от использования пропрано­лола в комбинации с антипсихотическими пре­паратами или в виде монотерапии в качестве специфического средства при лечении соб­ственно шизофрении, тем более что не все ис­следования подтверждают эффективность ис­пользования высоких дозировок препарата (от 500 мг до 2 г) [76-83]. В некоторых из этих ра­бот отмечается, что эффективность пропрано­лола при лечении шизофрении была не выше, чем плацебо [84].

Хотя в целом эффективность пропранолола при лечении шизофрении пока не доказана, су­ществует определенная категория больных, кото­рым его применение может оказаться полезным (по некоторым данным он может повышать уро­вень концентрации антипсихотических препара­тов в крови и тем самым усиливать их действие).

Электросудорожная терапия

Антипсихотические препараты давно заменили инсулиношоковое лечение и электросудорож­ную терапию при лечении шизофрении. В не­скольких исследованиях, однако, показано, что по своей эффективности электросудорожная терапия не уступает антипсихотическим пре­паратам [85]. Некоторые практические врачи предпочитают назначать определенным катего­риям больных шизофренией одновременно ан­типсихотические препараты и электросудорож­ную терапию. В одном из контролированных испытаний было продемонстрировано, что со-четанное назначение фенотиазиновых препа­ратов и электросудорожной терапии привело к более быстрому формированию ремиссии, чем в случае самостоятельного применения фено­тиазиновых средств [86]. Широко известен по­ложительный клинический опыт применения электросудорожной терапии при состояниях кататонического возбуждения или негативизма, а также при других тяжелых, угрожающих жизни больного психотических состояниях. В одном из недавно опубликованных сообщений отме­чен на положительный эффект электросудо­рожной терапии в комбинации с клозапином у больных с недостаточной реакцией на прово­димую стандартную терапию [87].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На рис. 5.5 показана тактика лечения острых психотических состояний с возможными аль­тернативными подходами в случае недостаточ­ной терапевтической реакции или возникнове­ния осложнений в виде кататонических рас­стройств, агрессивности или аффективных нарушений.

литература

1. McCarthy RH, Terkelsen KG. Rdsperidone aug­mentation of clozapine. Pharmacophsychiatry 1995; 28: 61-63.

2. Dubin WR. Rapid tranquilization: antipsychotic or benzodiazepine. J Clin Psychiatry 1988; 49 (12): 5-11.

3. Casey DE. Tardive dyskinesia. In: Meltzer HY, ed. Psychopharmacology, the third generation of progress. New York: Raven Press, 1987: 1411-1419.

4. Fornum F. Biochemistry, anatomy, and pharma­cology of GABA neurons. In: Meltzer HY, ed. Psychopharmacology: the third generation of progress. New Yorfc Raven Press, 1987:173-182.

5. Garbutt J, VanKammen DPO. The interactions between GABA and dopamine: implications for schizophrenia. Schizophr Bull 1983; 9(3): 336-353.

6. Lloyd KG, Murselli PL. Psychopharmacology of GABAergic drugs. In: Meltzer HY, ed. Psycho-pharmacology: the third generation of progress. New York: Raven Press, 1987:183-195.

7. Meldrum B. Pharmacology of GABA. Clin Neu-ropharmacol 1982; 5 (3): 293-316.

8. Mohler IJ, Evans SJ. γ-Aminobutyric acid (GABA), receptors and their association with benzodia-zepine recognition sites. In: Meltzer HY, ed. Psy­chopharmacology: the third generation of progress. New York: Raven Press 1987:265-272.

9. CsernanskyJG, Lombrozo L, Gulevich GD, Hoi-lister LE. Treatment of negative schizophrenic symptoms with alprazolam: a preliminary open-label study. J Clin Psychopharmacol 1984; 4 (6): 349-352.

10. Douyon R, Angrist B, Peselow E, Cooper T, Rot-rosen J. Neuroleptic augmentation with alpra­zolam: clinical effects and pharmacokinetic correlates, Am J Psychiatry 1989; 146 (2): 231-234.

11. Nestoros JN, Nair NPV, Pulman JR, Schwartz G, Bloom D. High doses of diazepam improve neu-roleptic-resistant chronic schizophrenic pati­ents. Psychopharmacology 1983; 81:42-47.

12. Weizman A, Tyano S, Wijsenbeek H, Ben DM. High dose diazepam treatment and its effect on prolactin secretion in adolescent schizophrenic patients. Psychopharmacology 1984; 82:382-385.

13. Wolkowitz OM, Breier A, Doran A, et al. Alpra­zolam augmentation of the antipsychotic ef­fects of fluphenazine in schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:664-671.

14. Csernansky JG, Riney SJ, Lombrozo L, Ove­rall JE, Hollister LE. Double-blind comparison of alprazolam, diazepam, and placebo for the treatment of negative schizophrenic symptoms. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:655-659.

15. Holden JMC, Itil TM, Keskiner A, et al. Thiori-dazine and chlordiazepoxide, alone and com­bined, in the treatment of chronic schizophre­nia. Compr Psychiatry 1968; 9 (6): 633-643.

16. Hanlon ТЕ, Ota KY, Kurland AA. Comparative effects of fluphenazine, fluphenazine-chlor-diazepoxide and fluphenazine-imipramine. Dis NerySyst 1970; 31: 171-177.

17.Hanlon ТЕ, Ota KY, Agallianos DD, et al. Com­bined drug treatment of newly hospitalized acutely ill psychiatric patients. Dis Nerv Syst 1969:30:104-116.

18. Kellner R, Wilson RM, Muldawer MD, Pathak D. Anxiety in schizophrenia.· the responses to chlordiazepoxide in an intensive design study. Arch Gen Psychiatry 1975; 32: 1246-1254.

19. Lingjaerde 0. Effect of the benzodiazepine de­rivative estazolam in patients with auditory hal­lucinations: a multi-centre double-blind, cross-over study. Acta Psychiatr Scand 1982; 65:339-354.

20. Ruskin P, Averburch I, Buchman RW, et al. Ben-zodiazepines in chronic schizophrenia. Biol Psychiatry 1979; 14 (3): 557-558.

21. Arana GW, Ornsteen ML, Kanter F, Friedman HL, Greenblatt DJ, Shader RL. The use of benzodia-zepines for psychotic disorders. A literature re­view and preliminary clinical findings. Psycho­pharmacol Bull 1986; 22 (1): 77-87.

22. Salam SA, Pillai A, Beresford TP. Lorazepam for psychogenic catatonia. Am J Psychiatry 1987; 144: 1082-1083.

23. Salam SA, Kilzich N. Lorazepam in psychogenic catatonia: an update. J Clin Psychiatry 1988; 49 (Suppl): 16-21.

24. Greenfeld D, Conrad C, Kincare P, Bowers MB Jr. Treatment of catatonia with low-dose lo-razepam. Am J Psychiatry 1987; 144:1224-1225.

25. Walter-Ryan WG. Treatment for catatonic symp­toms with intramuscular lorazepam. J Clin Psy­chopharmacol 1985; 5: 123-124.

26. Wetzel H, Heuser I, Benker 0. Stupor and affec­tive state: alleviation of psychomotor distur­bances by lorazepam and recurrence of symp­toms with RO 15-1788. J Nerv Ment Dis 1987; 175: 240-242.

27. Martenyi F, Harangozo J, Laszlo M. Clonazepam for the treatment of catatonic schizophrenia. Am J Psychiatry 1989; 146:1230.

28. McEvoy JP, Lohr JB. Diazepam for catatonia. Am J Psychiatry 1984; 141: 284-285.

29. Menza MA, Harris D. Benzodiazepines and ca­tatonia: an overview. Biol Psychiatry 1989; 26: 842-846.

30. Bodkin JA. Emerging uses for high-potency benzodiazepines in psychotic disorder. J Clin Psychiatry 1990; 5 (Suppl): 41-46.

31. Saltana AS, Kilzieh N. Lorazepam treatment of psychogenic catatonia: an update. J Clin Psy­chiatry 1988; 49 (12): 16-21.

32. Jimerson DC, Van Kammen DP, Post RM, Docherty JP, Bunney WE Jr. Diazepam in schizophrenia: a preliminary double-blind trial. Am J Psychiatry 1982; 139 (4): 489-491.

33. Cohen S, Khan A, Johnson S. Pharmacological management of manic psychosis in an un­locked setting. J Clin Psychopharmacol 1987; 7 (4): 261-264.

34. Hass S, Emrich HM, Beckmann H. Analgesic and euphoric effects of high dose diazepam in schizophrenia. Neuropsychobiology 1982; 8: 123-128.

35. Mondell JG. Further experience and observa­tions with lorazepam in the management of be­havioral agitation [Letter]. J Clin Psychophar­macol 1986; 6 (6): 385-387.

36.  Salzman C. Use of benzodiazepines to control disruptive behavior in inpatients. J Clin Psychi­atry 1988; 49 (Suppl 12): 13-15.

37. Pato CN, Wolkowitz OM, Rapaport M, Schulz SC, Pickar D. Benzodiazepine augmentation of neu-roleptic treatment in patients with schizophre­nia. Psychopharmacol Bull 1989; 25 (2): 263-266.

38. Casey JF, Hollister LE, Klett CJ, Lasky JJ, Caf-fey GM. Combined drug therapy of chronic schizophrenics. Controlled evaluation of placebo, dextro-amphetamine, imipramine, isocarboxa-zid, and trifluoperazine added to maintenance doses of chlorpromazine. Am J Psychiatry 1961; 117:997-1003.

39. Davis JM. The treatment of schizophrenia. Curr Opin Psychiatry 1990; 3: 29-34.

40. Weissman M. The psychological treatment of depression. Evidence for the efficacy of psycho therapy alone, in comparison with, and in com­bination with pharmacotherapy. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 1261-1269.

41. Goff DC, Brotman AW, Waites M, McCormick S. Trial of fluoxetine added to neuroleptics for treatment-resistant schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1990; 147 (4): 492-494.

42. Goldman MB, Janecek HM. Adjunctive fluoxe­tine improves global function in schizophrenia. J Neuropsych Clin Neurosci 1990; 2:429-431.

43. Bleich A, Brown S, Kann R, et al. The role of serotonin in schizophrenia. Schizophr Bull 1988; 14: 297-325.

44. Biederman J, Lerner Y, Belmaker RH. Combina­tion of lithium carbonate and haloperidol in schizo-affective disorder. A controlled study. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 327-333.

45. Okuma T, Yamashita I, Takahashi R, et al. A dou­ble-blind study of adjunctive carbamazepine versus placebo on excited states of schizo-• phrenic and schizoaffective disorders. Acta Psy-chiatr Scand 1989; 80: 250-259.

46. Altamura AL, Mauri MC, Mantero M, et al. Clo-nazepam/haloperidol combination therapy in schizophrenia: a double-blind study. Acta Psy-chiatr Scand 1987; 76: 702-706.

47. Smith ME. A clinical study of chlorpromazine and chlordiazepoxide. Conn Med 1961; 25:153-157.

48. Hankoff LD, Rudorfer L, Paley HM. A reference study of ataraxics: a two-week double blind outpatient evaluation. J New Drugs 1962; 2: 173-178.

49. Azima H, Arthurs D, Silver A. The effects of chlordiazepoxide (Librium) in anxiety states. Can Psychiatr Assoc J 1962; 7:44-50.

50. Merlis S, Turner WJ, Krumholz W. A double-blind comparison of diazepam, chlordiazepoxi­de and chlorpromazine in psychotic patients. J Neuropsychiatry 1962; 3 (Suppl): S133-S138.

51. Rao AV. A controlled trial with "Valium" in some psychiatric disorders. Indian J Psychiatry 1964; 4: 188-192.

52. Maculans GA. Comparison of diazepam, chlor-prothixene and chlorpromazine in chronic schizophrenic patients. Dis Nerv Sys 1964; 25: 164-168.

53. Stonehill E, Lee H, Ban ТА. A comparative study with benzodiazepines in chronic psychotic pa­tients. Dis Nerv Sys 1966; 27:411-413.

54. Gundlach R, Engelhardt DM, Hankoff L, et al. A double-blind outpatient study of diazepam (Valium) and placebo. Psychopharmacologia 1966; 9: 81-92.

55. Michaux MH, Kurland AA, Agallianos DD. Chlor-promazine-chlordiazepoxide and chlorpro-mazine-imipramine treatment of newly hospi­talized, acutely ill psychiatric patients. Curr Ther Res 1966; 8 (Suppl): 117-152.

56. Hekimian LJ, Friedhoff AJ. A controlled study of placebo, chlordiazepoxide and chlorpro­mazine with thirty male schizophrenic patients. Dis Nerv Sys 1967; 28: 675-678.

57. Holden JMC, Itil TM, Keskiner A, et al. Thiori-dazine and chlordiazepoxide, alone and com­bined, in the treatment of chronic schizophre­nia. Compr Psychiatry 1968; 9:633-634.

58. Guz L, Moraea R, Sartoretto JN. The therapeutic effects of lorazepam in psychotic patients tre­ated with haloperidol: a double-blind study. Curr Ther Res 1972; 14: 767-774.

59. Kellner R, Wilson RM, Muldawer MD, et al. Anxiety in schizophrenia: the responses to chlordiazepoxide in an intensive design study. Arch Gen Psychiatry 1975; 32:1246-1254.

60. Ruskin P, Averbukh I, Belmaker RH, et al. Ben-zodiazepines in chronic schizophrenia. Biol Psychiatry 1979; 14: 557-558.

61. Marneros A. Anxiolytische zusatzbehandlung bei den affektbetonten schizophrenien. Thera-piewoche 1979; 29: 7533-7538.

62. Lingjaerde 0, Engstrand E, Ellingsen P, et al. Antipsychotic effect of diazepam when given in addition to neuroleptics in chronic psychotic patients: a double blind clinical trial. Curr Ther Res 1979; 26: 505-514.

63. Lerner Y, Lwow E, Levitin A, et al. Acute high-dose parenteral haloperidol treatment of psy­chosis. Am J Psychiatry 1979; 136:1061-1064.

64. Nishikawa T, Tsuda A, Tanaka M, et al. Prophy­lactic effect of neuroleptics in symptom-free schizophrenics. Psychopharmacology 1982; 77: 301-304.

65. Nestoros JN, Suranyi-Cadotte BE, Specs RC, et al. Diasepam in high doses is effective in schizo­phrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psy­chiatry 1982; 6: 513-516.

66. Karson CN, Weinberger DR, Bigelow L, et al. Clonazepam treatment of chronic schizophre­nia: negative results in a double-blind, pla­cebo-controlled trial. Am J Psychiatry 1982; 139:1627-1628.

67. Nestoros JN, Nair NPV, Pulman JR, et al. High doses of diazepam improve neuroleptic-resi-stant chronic schizophrenic patients. Psycho-pharmacology 1983; 81:42-47.

68. Csernansky JG, Riney SJ, Lombrozo L, et al. Double-blind comparison of alprazolam, dia­zepam and placebo in the treatment of nega­tive schizophrenic symptoms. Arch Gen Psychi­atry 1988; 45:655-659.

69. Wolkowitz OM, Breier A, Doran AR, et al. Al­prazolam augmentation of the antipsychotic effects of fluphenazine in schizophrenic pa­tients: preliminary results. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 664-671.

70. Wolkowitz OM, Pickar D. Benzodiazepines in the treatment of schizophrenia: a review and reappraisal. Am J Psychiatry 1991; 148:714-726.

71. Dixon L, Weiden PJ, Frances AJ, et al. Alpra­zolam intolerance in stable schizophrenic outpa­tients. Psychopharmacol Bull 1989; 25:213-214.

72. Bacher NM, Lewis HA, Field PB. Combined al­prazolam and neuroleptic drug in treating schizo­phrenia. Am J Psychiatry 1986; 143:1311-1312.

73. Sassim N, Grohmann R. Adverse drug reactions with clozapine and simultaneous application of benzodiazepines. Pharmacopsychiatry 1988; 21: 306-307.

74: Shopsin B, Kirn SS, Gershon S. A controlled study of lithium vs. chlorpromazine in acute schizo­phrenics. BrJ Psychiatry 1971; 119: 435-440.

75. Hirschowitz J, Casper R, Garver DL, Chang S. Lithium response in good prognosis schizo­phrenia. Am J Psychiatry 1980; 137(8): 916-920.

76. Atsmon A, Blum I. Treatment of acute porphy-ria variegata with propranolol. Lancet 1970; 24; 196-197.

77. Atsmon A, Blum I. The discovery. In: Roberts E, Amacher P, eds. Propranolol and schizophrenia. New York: Alan Liss, 1978.

78. Atsmon A, Blum I, Steiner M, Latz A, Wijsen-beek H. Further studies with propranolol in psychotic patients. Psychopharmacologia 1972; 27: 249-254.

79. Atsmon A, Blum I, Wijsenbeek H, Maoz P, Stein­er M, Zielgeirnan G. The short-term effects of adrenergic-blocking agents in a small group of psychotic patients. Psychiatria Neurologia Neu-rochirurgia 1971; 74: 251-258.

80. Yorkston NJ, Zaki SA, Havard CWH. Propranolol in the treatment of schizophrenia: an uncon­trolled study with 55 adults. In: Roberts E, Amacher P, eds. Propranolol and schizophrenia. New York: Alan R. Liss, 1978.

81. Yorkston NJ, Zaki SA, Malik MKU, Morrison RC, Havard CWH. Propranolol in the control of schizophrenic symptoms. Br Med J 1974; 4: 633-635.

82. Yorkston NJ, Zaki SA, Themen J, Havard CWTL Propranolol to control schizophrenic symp­toms. Adv Clin Pharmacol 1976; 12:91-104.

83. Yorkston NJ, Zaki SA, Themen J, Havard CWH. Safeguards in the treatment of schizophrenia with propranolol. Postgrad Med J 1976; 52 (Suppl 4): 175-180.

84. Davis JM, Janicak PG, Chang S, Klerman K. Re­cent advances in the pharmacologic treatment of the schizophrenic disorders. In: Grinspoon L, ed. Psychiatry 1982 annual review. Washington, DC: APPI, 1982.

85. Langsley DG, Enterline JD, Hickerson GX. A com­parison of chlorpromazine and EST in treatment of acute schizophrenic and manic re­actions. Arch Neurol Psychiat. 1959; 81: 384-391.

Smith K, Surphlis WRP, Gynther MD, Shimku-nas AM. ЕСТ and chlorpromazine compared in the treatment of schizophrenia. J Nerv Ment Dis 1967; 144: 284-290.

87. Benaton R, Sirota P, Megged S. Neuroleptic-resistant schizophrenia treated with clozapine and ЕСТ. Convuls Ther 1996; 12:117-121.