Фармакокинетика/Концентрация препарата в плазме крови

К клинически важным аспектам фармакокине-тики, связанным с практикой использования антипсихотических препаратов, относятся:

• Качество абсорбции в желудочно-кишечном тракте.

• Значительная величина первичного метабо­лизма в печени.

• Последующее интенсивное выведение препа­ратов из системы общего кровотока в связи со значительным экстрагированием при ре­циркуляции крови через печеночную систему.

• Обширный объем распределения (VD) препа­ратов, связанный с их высокой липофильно-стью.

• Средняя продолжительность периода полу­выведения около 20 ч.

• Основной процесс выведения препаратов из организма осуществляется путем печеночного метаболизма.

• Образование активных метаболитов с раз­личными фармакологическими свойствами (некоторые, например мезоридазин, облада­ют большей терапевтической эффективнос­тью, чем исходный препарат; некоторые, на­пример сульфоксиды, не достигают головного мозга; некоторые обладают большей токсич­ностью, чем исходный препарат).

Антипсихотические препараты являются химически разнообразной группой лекарствен­ных веществ, обладающих одним общим свой­ством — влияние на психотическую симптома­тику. К сожалению, у значительной части боль­ных не формируется адекватный клинический ответ на действие препаратов или у них могут развиваться побочные эффекты по типу острой экстрапирамидной симптоматики (ЭПС), раз­личных отсроченных синдромов (например, поздняя дискинезия, дистония и т.д.) и, с мень­шей степенью вероятности, более угрожающее жизни больного осложнение в виде нейролептического злокачественного синдрома (НЗС).

Измерение уровня концентрации препарата в плазме крови широко используется в клини­ческой практике в целях достижения оптималь­ной клинической реакции у больного и сведе­ния к минимуму побочных или токсических эффектов (например, в общесоматической ме­дицине при применении фенитоина, дигокси-на; в психиатрической практике — лития, трициклических антидепрессантов, вальпроата натрия) (см. гл. 3). Мониторинг концентрации препаратов в плазме крови необходим в связи со следующими обстоятельствами:

• Значительная продолжительность периода между временем введения препарата и появ­лением клинической реакции на него.

• Значительные межиндивидуальные разли­чия в клинической реакции на одну и ту же дозу препарата при одном и том же диагно­зе, что частично отражает различия в дости­гаемых уровнях концентрации препарата.

• Возможность определения минимально эф­фективной дозировки.

• Возможность определения средней дозировки, которая требуется для достижения необходи­мой концентрации (в тех случаях, когда су­ществует положительная корреляция между уровнем устойчивой концентрации и требу­емой дозировкой).

К сожалению, ряд методологических и кли­нических обстоятельств не позволили достиг­нуть такого же прогресса в мониторинге состоя­ния устойчивой концентрации антипсихоти­ческих препаратов в плазме крови, как в случае с ТЦА. Основными трудностями, которые соз­дают неопределенность в исследованиях, яв­ляются:

• Недостаточность размеров выборки, в осо­бенности в случаях очень низкого или очень высокого значения уровня концентрации препарата.

• Включение в исследование больных, резис-тентных к терапии, или неоднородных по клиническому состоянию, или не соблюдаю­щих терапевтический режим.

• Произвольный (нерандомизированный) под­бор дозировок, основанный на клинической реакции, побочных эффектах или особенно­стях исходного состояния.

• Сопутствующие назначения.

• Период наблюдения, недостаточно продол­жительный для того, чтобы клиническое дей­ствие проявилось в полной мере.

• Различное время забора пробы крови.

• Неадекватные способы оценки клинической реакции, а также неопределенный характер этой реакции.

• Наличие большого числа активных метабо­литов.

• Неадекватность используемых аналитичес­ких методов, таких как радиорецепторные анализы (РРА).