Антипсихотические препараты длительного дейстпия

Антипсихотическими депо препаратами приня­то считать те препараты, однократное назначе­ние которых создает в тканях организма тера­певтически эффективную концентрацию на период как минимум в одну неделю [1, 2]. Мед­ленное высвобождение активного лекарства до­стигается тем, что в этой форме основное действующее вещество соединяется с жирной кислотой (деканоиновая кислота). Алкогольная группа антипсихотического вещества под воз­действием кислоты превращается в сложный эфир — липофильное соединение с повышен­ной растворимостью в жире. Масло, чаще всего кунжутовое, используется как основа инъекционного раствора, в котором фармакологически инактивный эфир после введения гидролизиру-ется под действием тканевых эстераз, постепен­но высвобождая действующее соединение.

Депо препараты показаны больным, пере­несшим несколько обострений, а также тем, кто не способен соблюдать терапевтический ре­жим. Очень часто обострение возникает в свя­зи с тем, что больной произвольно прекраща­ет прием пероральных препаратов. Поэтому длительное действие депо препаратов является их основным преимуществом в фармакопрофи-лактике болезни [3]. В открытых испытаниях было показано, что состояние многих больных, не проявлявших положительной реакции на лечение антипсихотиками per os, существенно улучшилось при переводе на в/м назначения депо препаратов. Это улучшение в основном связано с тем, что больные раньше не соблю­дали режим приема лекарств, но также суще­ствует вероятность, что у части больных мог происходить очень быстрый обмен перораль­ных препаратов (значительный первичный ме­таболизм), при котором лекарственное веще­ство не достигало адекватной концентрации в плазме крови.

Эти формы выпуска антипсихотических препаратов имеют огромное значение в амбу­латорной практике, но иногда они с успехом применяются также и в стационарных условиях. Необходимо всегда учитывать фармакокинетические особенности инъекционных препаратов длительного действия, в частности, время дос­тижения состояния устойчивой концентрации (3-4 месяца), что имеет значение для решения вопроса о наращивании их дозировок

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

В табл. 5.21 приведены данные шести рандоми­зированных двойных слепых исследований ча­стоты обострений при приеме антипсихотичес­ких пероральных или депо препаратов [3-8]. Несмотря на неоднородность полученных ре­зультатов, в трех работах продемонстрированы достаточно существенные различия между дву­мя терапевтическими режимами. Например, в одном из исследований при применении флу-феназина частота обострений при перораль-ном приеме составила 3% больных в месяц и 1% — при инъекции депо. По результатам трех исследований существенные различия не были обнаружены, хотя, возможно, при этом в на­блюдаемых группах больные были более склон­ны соблюдать режим пероральных назначений. Согласно методике Mantel-Haenszel, обобщен­ные данные этих исследований свидетельствуют о значительно меньшем проценте обострений при назначении депо препаратов (среднее квад-ратическое отклонение равно 13,5;р<0,0002). Это также подтверждается исследованиями Johnson и др. (1979,1983,1990) с подобранным контролем, а также работами Marriott и Hiep (1976), Tegeler и Lehman (1981), Freeman (1980), которые использовали так называемый зеркаль­ный контроль (обострение у одних и тех же больных сначала на пероральных препаратах, а в последующем на депо) [9-14].

 

Таблица 5.21.

Различия в частоте обострений при приеме пероральных и депо препаратов*

Исследование	Число больных	Длительность исследования	Число, обострений, %		Различие • (пероральные минус депо), %
			при пероральных назначениях	при депо назначениях
Crawford и Forest (1974)	29	40 недель	27	0	27
Del Guidice et al. (1975)	82	1 год	91	43	48
Rifkinetal. (1977)	51	1 год	11	9	2
Falloon etal. (1978)	41	1 год	24	40	-16
Hogartyetal. (1979)	105	2 года	65	40	25
Schooler et al. (1979)	214	1 год	33	24	9

Mantel-Haenszel: p<0,0002.

* Адаптировано по: Daw's JM, Andriukaitis S. The natural course of schizophrenia and effective maintenance drug treatment. J Clin Psy- chopharmacol 1986; 6: 2 s-10 s.

 

В нескольких лонгитудинальных исследо­ваниях обнаружено также, что обострения по­являются у прежде клинически стабилизирован­ных больных при переводе с флуфеназин-де-по на пероральную форму препарата [15]. Исследования с зеркальным контролем указы­вают на то, что по сравнению с пероральной формой флуфеназин-депо в большей степени снижает число обострений и сокращает общее число дней госпитализации. В этом перекрест­ном исследовании больные последовательно получали пероральные и депо препараты с со­ответствующей оценкой результатов примене­ния каждой из схем.

Достаточно сложная форма протокола ис­следования требовала включения только тех больных, которые выражали осведомленное согласие с лечением и поэтому соблюдение ими режима не вызывало сомнений. При этом также мог наблюдаться эффект Hawthorne, ког­да заинтересованность исследователя передается больному, вследствие чего он более ответствен­но относится к приему препаратов. Часто про­ведение научных исследований совпадает с луч­шей организацией медицинского обслужива­ния, что вызывает у больного более грамотное отношение к своему заболеванию и лечению. Такая повышенная мотивировка больного в приеме назначений может подчас несколько исказить фактические различия в эффективно­сти пероральных и депо препаратов.

СТАНДАРТНЫЕ ДЕПО ПРЕПАРАТЫ

Флуфеназин

Флуфеназин в форме депо эффективнее, чем плацебо, предотвращает обострения у больных шизофренией. Но его преимущества по сравне­нию с пероральной формой не столь очевидны. Так, в работе Rifkin и др. при катамнести-ческом наблюдении было показано, что в тече­ние 1 года 63% больных, принимавших плацебо, перенесли обострение, тогда как среди больных, получавших инъекции флуфеназин-депо, — только 5%, а пероральную форму — 4% [5]. В исследовании Shooler и др. также не было об­наружено значимой разницы в частоте обост­рений при применении флуфеназин-депо и его пероральной формы (24% и 33% соответствен­но) [16]. С другой стороны, как минимум в двух контролированных испытаниях, проведенных в стационарных условиях, была продемонстри­рована четкая разница в пользу депо формы по сравнению с пероральным флуфеназином (табл. 5.21).

Капе, Woerner и Sarantakos подчеркивают, что в некоторых исследованиях оценка потен­циальных преимуществ флуфеназин депо может быть не вполне достоверной [17]. Возможно, в этих исследованиях недостаточно представле­ны больные, которые не склонны выполнять режим приема пероральных препаратов. Допол­нительно надо учитывать, что обострение воз­никает спустя 3-7 месяцев после прекращения назначений и поэтому период наблюдения в 1 год может оказаться недостаточным для оцен­ки относительной эффективности депо и пе­роральных антипсихотических препаратов.

В связи с этим Hogarty и др. 2 года наблю­дали больных в процессе теарпии флуфеназин-гидрохлоридом в/м или флуфеназин-деканоа-том в/м [7]. В течение первого года частота обо­стрений в обеих группах практически не раз­личалась (40% для гидрохлорида и 35% для де-каноата). В течение второго года обострение среди тех больных, кто его не перенес в пер­вый год, возникло у 42% больных, принимавших гидрохлорид, и только у 8% из принимавших деканоат. Хотя полученная разница не имела статистической значимости, она все же указы­вает на преимущество депо препарата в предот­вращении у больных обострений в течение вто­рого года лечения.

Флуфеназина энантат и деканоат не отли­чаются друг от друга по своей потенцирован­ное™, эффективности и профилю побочных свойств. Этот нейролептик в форме деканоата

можно назначать в несколько меньших дози­ровках и чуть реже, потому что он обладает более длительным действием и является чуть более потенцированным, чем в форме энанта-та. Возможно, в форме деканоата он более пред­почтителен, так как при этом побочное дей­ствие проявляется несколько реже.

Дозировка

Постоянная дозировка флуфеназина в форме депо с самого начала должна выбираться с уче­том того, что для достижения устойчивой кон­центрации может потребоваться несколько ме­сяцев. В течение первого этапа лечения препа­ратом в форме депо в период достижения требуемого уровня концентрации бывает необ­ходимым добавление пероральной формы флу­феназина. Пероральная форма препарата так­же используется для временного купирования обострившейся психотической симптоматики до того момента, когда при следующем плани­руемом введении депо препарата можно будет ввести его большую дозу. Дополнительная сим­птоматическая терапия, уменьшение дозировки или увеличение времени между инъекциями требуются в том случае, если дозировка депо препарата слишком высокая, на что указывает появление длительно существующих побочных эффектов. Основной целью при этом является подбор минимально эффективной поддержива­ющей дозировки с обязательным учетом того, что слишком низкая дозировка может увеличи­вать риск возникновения рецидивов и повтор­ных госпитализаций [18]. И наоборот, слишком высокая дозировка может быть связана с рис­ком нежелательных побочных эффектов, что способствует формированию отрицательного отношения больного к предложенному терапев­тическому режиму.

Галоперидол

Галоперидол-деканоат — депо препарат, сопос­тавимый по эффективности со стандартной пероральной формой [19-22]. Он назначается раз в месяц и в несколько меньшей степени по сравнению с флуфеназин-депо вызывает экст­рапирамидную симптоматику.

Во время нескольких открытых клиничес­ких испытаний по изучению его эффективно­сти, фармакокинетики, безопасности и побоч­ного действия галоперидол-деканоат применял­ся при лечении сотен хронически больных шизофренией. Продолжительность клиничес­ких испытаний была от 4 месяцев до 2 лет с до­зировками препарата от 25 до 500 мг, назнача­емых 1 раз в каждые 4 недели. Результаты этих исследований подтвердили, что галоперидол в форме депо:

• По эффективности купирования психоти­ческой симптоматики у хронически боль­ных шизофренией не уступает пероральной форме галоперидола и другим пероральным антипсихотическим средствам, а также флу­феназин-депо.

• Не приводит к значительным клиническим изменениям в гематологических или биохи­мических показателях.

• Вызывает формирование устойчивой кон­центрации в плазме крови, которая посте­пенно уменьшается в два раза ко времени сле­дующей инъекции.

• Не увеличивает и, возможно, даже уменьшает частоту появления экстрапирамидных и дру­гих побочных явлений по сравнению с перо-ральными формами этого препарата [22-28].

Дозировки

Расчет необходимой дозировки для депо пре­парата предполагает сопоставление с требуе­мой дозировкой препарата для перорального применения. Ранние исследования показали, что биодоступность перорального галоперидо­ла равняется 60-70%. Ежемесячная дозировка галоперидола деканоата в 20 раз больше днев­ной дозировки для пероральной формы [23]. Например, если состояние больного стабилизи­ровалось на ежедневной пероральной дозиров­ке в 10 мг, то соответствующая ежемесячная дозировка деканоата должна быть 200 мг. Од­нако Капе и др. предлагают начинать лечение с более низкого соотношения 10-15:1 [29]. До­зировки обычно требуют корректировки* по результатам индивидуального реагирования больного и появления побочных симптомов;