Исследования рецепторного связывания

Рисперидон (Риспердал) является производным бензисоксазола и имеет относительно высокое соотношение 5-HT2A/D2, а также относительно низкую частоту возникновения слабо выражен­ных ЭПС при использовании клинически эф­фективных дозировок. Сравнение рисперидона и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона с другими новыми антипсихотическими препа­ратами по их способности связывать рецепто­ры in vitro и in vivo показало, следующее:

In vitro:

• Рисперидон, 9-ОН-рисперидон и зипразидон имеют наибольшее сродство к D2 рецепторам человека.

• Сертиндол и оланзапин обладают более сла­бым действием в области D2 рецепторов.

•Кло запин и квитиапин отличаются на два по­рядка меньшим сродством к D2 рецепторам.

• Клозапин проявляет более высокое сродство к D4, чем к D2 рецепторам.

• У квитиапина абсолютно отсутствует срод­ство к D4 рецепторам [33].

In vivo:

• Рисперидон, 9-ОН-рисперидон, сертиндол и оланзапин более активно связываются с 5-НТ2А рецепторами, чем с D2 рецепторами.

• Для рисперидона соотношение потентности 5-HT2A/D2 равно 20.

• Наиболее высокая способность связывания 5-НТ2А рецепторов наблюдается у рисперидо­на и оланзапина.

• Оланзапин проявляет наиболее высокую по-тентность в связывании D2 рецепторов.

Степень связывания этими соединениями адренергических α1 рецепторов колеблется от высокой до средней, а такие препараты, как кло-запин и сертиндол связываются с этими рецеп­торами даже в большей степени, чем с D2 ре­цепторами. У клозапина наблюдается повышен­ная способность к связыванию η1 рецепторов. А его способность к связыванию холинергичес-ких рецепторов равняется таковой в отношении D2 рецепторов.

Характерное отличие рисперидона и 9-ОН-рисперидона от других новых препа­ратов заключается в преобладающем свя­зывании 5-Η T 2Α рецепторов по сравнению с D2 рецепторами, а также в более посте­пенном связывании D2 рецепторов. Поло­жительное влияние рисперидона на негативную симптоматику шизофрении, вероятно, можно отнести за счет его свойства преимущественно связывать 5-НТ2А рецепторы, а умеренное про­должительное соединение с D2 рецепторами достаточно для купирования продуктивной симптоматики. Предполагается, что низкая ве­роятность возникновения ЭПС является след­ствием сочетанного связывания 5-НТ2А и D2 ре­цепторов (при отсутствии чрезмерной блокады D2 рецепторов) [33-37]. Значение избиратель­ной активности препарата преимущественно к 5-НТ7 по сравнению с 5-НТ6 требует дальней­шего выяснения.

Nyberg и соавт. впервые продемонстриро­вали in vivo, что рисперидон связывает цент­ральные 5-НТ2 и D2 рецепторы [38]. Однократ­ная пероральная дозировка в 1 мг вызывала свя­зывание приблизительно 60% (в диапазоне 45-68%) 5-НТ2 рецепторов во фронтальных участках коры и около 50% (в диапазоне 40-64%) D2 рецепторов в стриатум на протяжении 4 и 7 ч соответственно. Эти данные свидетель­ствуют, что при суточной дозировке риспери­дона в 4-10 мг связывание 5-НТ2 рецепторов должно быть очень значительным.

Процесс связывания D2 рецепторов влечет за собой возникновение ЭПС при приеме ан­типсихотических препаратов. В целях получе­ния in vivo характеристик связывания D2 рецеп­торов Kapur и соавт. провели позитрон-эмис­сионное томографическое исследование с использованием радиоизотопа [11С]-раклоприда у девяти больных, получавших 2-6 мг риспери­дона в сутки [39]. Они обнаружили, что сред­ний уровень связывания рецептора при дозе 2 мг был 66%, 4 мг - 73%, 6 мг - 79%. У трех больных с наиболее высоким уровнем свя­зывания наблюдалась слабой степени ЭПС, ко­торая не требовала назначения антипаркинсо-нических средств. Эти результаты предполага­ют, что при суточных дозировках рисперидона в 4-6 мг связывание D2 рецепторов достигает такого же уровня, как и у традиционных ней-ролептиков, и более высокого уровня, чем у кло­запина. Это исследование и данные некоторых предыдущих работ указывают, что при значи­тельном связывании D2 рецепторов рисперидо-ном появляются ЭПС, однако их слабая выра­женность показывает, что высокая степень сродства рисперидона к 5-НТ2 рецепторам пре­пятствует развитию ЭПС. Клинические и лабо­раторные данные позволяют предположить, что связывание 5-НТ2 рецепторов теряет свое моду­лирующее защитное действие, когда связывание D2 рецепторов начинает превышать определен­ный порог. Достоинство рисперидона, зак­лючающееся в практическом отсутствии ЭПС, утрачивается по мере увеличения его дозировки и нарастания интенсивности связывания D2 рецепторов. Таким образом, разница между терапевтическими дози­ровками препарата, при которых ЭПС не вызываются и вызываются, достаточно незначительна. Kapur пришел к заключению, что "действие на 5-НТ2 преобразует ранее суще­ствовавшее понятие нейролептического поро­га для ЭПС в понятие "нейролептического ко­ридора" [14]. Это обеспечивает "более широкий диапазон в назначениях выше терапевтического порога, но не гарантирует полного избавления от ЭПС".