Научные исследования рецепторного связывания

Клозапин является первым клинически эффек­тивным антипсихотическим препаратом с ати-пичными свойствами [10,11]. Используя данные позитрон-эмиссионной томографии, Farde и соавт. показали, что у больных, принимающих нейролептические средства, происходит связы­вание 70-89% D2 рецепторов в области стриа-тум. При этом препараты, которые чаще вызы­вают появление экстрапирамидных симптомов (ЭПС), имеют более высокий уровень связыва­ния D2 рецепторов (82+4% по сравнению с 74±4%). У больных, у которых уровень связы­вания остается ниже 75%, экстрапирамидная симптоматика не возникает [12]. Farde и соавт. показали затем, что уровень связывания D2 ре­цепторов у клозапина (при суточной дозировке 125-600 мг) находится в пределах 20% и 67% [12,13]. Таким образом, редкое появление ЭПС при лечении клозапином может находить объяс­нение в том, что при терапевтических дозиров­ках препарата уровень связывания D2 рецепто­ров остается допороговым для формирования ЭПС. Поэтому для объяснения этого клиничес­кого феномена, возможно, и нет необходимости ссылаться на свойственный ему высокий уровень связывания 5-НТ2А рецепторов [14]. В сравнении с типичными нейролептиками клозапин:

• Обладает более низкой аффинностью к D2 рецепторам.

• Соответственно больше связывается с d1 ре­цепторами.

• Избирательно действует на кортикальные и мезолимбические системы дофаминовых нейронов (больше, чем на нигростриарные и туберо-инфундибулярные).

• Блокирует 5-НТ2 рецепторы.

• По-видимому, не вызывает ЭПС.

• Более широко воздействует на другие нейро-трансмиттерные системы (норадреналина и ацетилхолина).

• В меньшей степени вызывает расстройство половой и репродуктивной функций.

Более чем 20-летний опыт использования клозапина показал, что он является эффек­тивным:

• В активной и поддерживающей терапии ши­зофрении.

• При лечении психотических состояний как поддающихся, так и резистентных к тера­пии типичными нейролептика.

• В терапии негативной симптоматики, в том числе, связанной с ЭПС [15,16].

Впрочем, из-за трудностей в дифференци­ровании первичной и вторичной негативной симптоматики необходим дальнейший анализ достоинств клозапина [17-19]. К тому же спо­собность клозапина улучшать познавательные функции может иметь еще большее значение, чем его влияние на негативную симптоматику [19,20].

В одной из работ была отмечена положи­тельная динамика симптоматики и повышение социального функционирования у 70% больных, ранее резистентных к обычной терапии в результате 18 месяцев лечения клозапином. В данной работе использовалась методика зер­кального сравнения исследуемого терапевти­ческого эффекта с результатами применения ранее у тех же больных типичных нейролепти-ков в течение аналогичного периода времени [22]. В другом исследовании у 96 ранее терапев­тически резистентных больных после 2-летне­го лечения клозапином отмечалось явное улуч­шение по таким показателям, как BPRS — общая шкала, подшкалы продуктивной и негативной симптоматики, Шкала оценки общего состоя­ния (Global Assessment Scale — GAS), Шкала ка­чества жизни (Quality of Life scores), трудоспо­собность, способность к самообслуживанию и самостоятельной жизни, число повторных гос­питализаций [23].

Клозапин оказывал положительный эф­фект у больных шизоаффективным и биполяр­ным расстройствами в маниакальном состоя­нии, устойчивых к предыдущему лечению [24], а также при болезни Паркинсона и других неврологических заболеваниях, при которых наблюдается психотическая симптоматика (на­пример, болезнь Гантингтона). Несмотря на то что клозапин является эффективным средством при лечении психических расстройств поздне­го возраста, его применение в этой популяции больных достаточно ограничено в связи с ан-тихолинергическими, седативными свойствами и действием на сердечно-сосудистую систему, а также потенциальную токсичность для кост­ного мозга [25]. В одном из исследований было показано, что при лечении клозапином 12 пси­хотических больных пожилого возраста (при максимальной суточной дозировке 300 мг) у 5 больных пришлось отменить лечение в связи с ортостатической гипотензией, у 1 больного развился агранулоцитоз и 1 — лейкопения [26].