Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Нейрофизиологические исследования
Другим способом оценки активности стриар-ной (А-9) или мезолимбической (А-10) систем являются нейрофизиологические исследования, включая уровень обмена этих нейронов. Одномоментный прием антипсихотических препаратов вызывает резкое повышение обмена в ДА нейронах, а применение агонистов дофамина оказывает противоположное действие. В дальнейшем появляется определенная толерантность, и повышенный синтез ДА начинает снижаться по мере дальнейшего приема препарата, что подтверждается данными исследования спиномозговой жидкости и изучением срезов головного мозга у крыс. При длительном приеме лекарства происходит значительное уменьшение количества спонтанно активных дофа-минергических нейронов (так называемая блокада области генерирования потенциала действия дофанимергических нейронов путем деполяризации). И сам процесс деполяризаци-онной блокады, и антипсихотическое действие этих лекарств развиваются постепенно. Типичные нейролептические средства вызывают де-поляризационную блокаду дофаминергических нейронов в нигростриарной и мезолимбической системах, тогда как атипичный антипсихотик клозапин вызывает процесс деполяризации только в мезолимбических и мезокортикальных дофаминергических нейронах. Возможно, рабочая версия о том, что стри-арная система имеет отношение только к экстрапирамидным явлениям (например, паркинсо-нические побочные явления, дистонии и поздняя дискинезия), а мезолимбическая и мезокор-тикальная системы связаны с развитием психотической симптоматики, является значительным упрощением. Большинство нейроанато-мических исследований по определению дофаминергических трактов было проведено на крысах. У обезьян имеются дофаминергические тракты, которые или отсутствуют у крыс, или имеют существенные отличия, а в организме человека они могут отличаться от трактов как у крыс, так и у обезьян. Нейрофармакология антипсихотических препаратов может оказаться достаточно сложной с учетом того, что ни ме-золимбически-мезокортикальная, ни стриарная системы не являются гомогенными образованиями, а могут состоять из различных подсистем. ДОФАМИНОВЫЕ АУТОРЕЦЕПТОРЫ Существуют также дофаминергические преси-наптические рецепторы (или ауторецепторы), которые выполняют функцию отрицательной обратной связи. Эти ауторецепторы контролируют уровень концентрации нейромедиатора и по механизму обратной связи воздействуют на синтез и выброс дофамина. Таким образом, высокая межсинаптическая концентрация дофамина возбуждает ауторецепторы, которые после этого вызывают замедление синтеза и выброса дофамина. И наоборот, блокада постсинапти-ческих рецепторов ведет к положительной обратной связи, при которой:
• Активизируется тирозин гидроксилаза в пре-синаптическом дофаминергическом нейроне. • Увеличивается синтез дофамина. • Увеличивается уровень обмена. • Увеличивается уровень концентрации мета-болитов дофамина, таких как гомованилино- вая кислота (ГВК). Дальнейшее усложнение картины заключается в том, что длительный прием нейролепти-ков ведет к сверхчувствительности ауторецеп-торов, при том, что как минимум один тракт — мезокортикальный, проецирующийся в пре-фронтальные отделы коры, может не иметь таких ауторецепторов. Авторы провели предварительные исследования с однократной дозировкой апоморфина, который стимулирует пре-синаптические дофаминовые ауторецепторы. При этом уменьшался синтез и выброс дофамина и, таким образом, апоморфин оказывал одномоментное ощутимое антипсихотическое действие [3,4]. УМЕНЬШЕНИЕ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ Очень важно рассчитать время, необходимое для получения положительного эффекта в течение курса лечения. Это становится возможным при учете среднего времени адаптации к биохимическому и электрофизиологическому действию антипсихотических препаратов на дофаминергические системы. Первичный клинический эффект может быть виден спустя первые несколько часов после начала лечения. Затем улучшение нарастает линейно в течение первых 14 дней, после чего эта кривая выравнивается. Изменения концентрации ГВК (основного метаболита дофамина) в зависимости от длительности нейролептического лечения соответствуют теории, которая постулирует, что обмен этого вещества связан с постепенным уменьшением пресинапти-ческого синтеза и высвобождения дофамина. Уменьшение ГВК в плазме соответствует нарастанию терапевтической эффективности антипсихотического препарата, однако периферические дофаминовые системы также могут влиять на уровень ГВК в плазме крови и моче. К тому же уровень концентрации ГВК в спино-мозговой жидкости может не отражать динамику психотического процесса вследствие возможных различий в развитии толерантности в некоторых областях мозга. Необходимо подчеркнуть, что данные исследований спиномоз-говой жидкости и сыворотки крови у людей в целом соответствуют результатам исследований на животных, и все они демонстрируют сходные результаты блокады действия дофамина. В дальнейшем требуется установить, насколько эти данные соотносятся с биологическими механизмами психотических состояний.
ТОЛЕРАНТНОСТЬ Представляется весьма существенным вопрос, насколько развитие толерантности является ответом на антипсихотическое действие этих препаратов. Например, Sharma и др. (1993) обнаружили, что психотические больные с отсутствием толерантности значительно хуже реагируют на антипсихотические препараты, в отличие от больных, у которых эта толерантность впоследствии развивается [5]. Они также отметили более раннее начало болезни и выраженную резистентность к терапии у больных с низкой толерантностью. Хотя биохимическая и электрофизиологическая толерантность (т. е. возврат к обычному уровню ГВК и устранение деполяризации соответственно) развивается в большинстве дофаминовых систем, но все-таки не во всех. Так, префронтальную и сингулярную области коры головного мозга можно не учитывать в плане толерантности из-за отсутствия ауторецепторов в трактах. Имеются также свидетельства, что у приматов не во всех областях мозга развивается биохимическая толерантность к повышению ГВК, вызванному действием нейролептиков. Таким образом, в некоторых областях коры головного мозга (цингулярной, дорзофронтальной и орбитофронтальной) при длительном применении нейролептиков сохраняется повышенный уровень ГВК. При посмертных вскрытиях у больных, получавших длительное время нейролептики, был обнаружен высокий уровень ГВК в некоторых зонах коры, таких как цингулярная и перифальциформная. Также интересно, что стрессовое воздействие и агонисты бензодиазепиновых рецепторов могут избирательно стимулировать дофаминовые нейроны только в мезопрефронтальной зоне коры. Можно получить изображение стриатума у больных, находящихся в психотическом состоянии, с помощью ПЭТ и изотопов, блокирующих D2 рецепторы. В одном из исследований с применением ПЭТ приводятся данные, что у больных шизофренией, еще не получавших лекарственных препаратов, манифестация болезни совпадает с увеличением количества дофа-миновых D2 рецепторов, но другое аналогичное исследование этого не подтвердило [6,7]. К определенным выводам на основании этих исследований прийти трудно, так как в основе их лежали разные допущения, использовались разные лиганды рецепторов и выборки в обоих случаях были незначительными. И наконец, было показано, что при проведении ПЭТ у больных, получавших антипсихотические препараты в терапевтических дозировках, все эти препараты (включая клозапин, рисперидон, сульпирид) вызывают блокаду D2 рецепторов в стриатуме [8].
|
||||||
Последнее изменение этой страницы: 2021-01-08; просмотров: 61; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 18.118.226.105 (0.004 с.) |