Применение антипсихотических препаратов

История вопроса

Как и в других областях клинической науки, наши знания об антипсихотических препара­тах являются результатом как счастливых нахо­док, так и кропотливых научных исследований. Эти знания включают:

• Открытие данных препаратов.

• Их потенциальный механизм действия.

• Диапазон возможных осложнений.

Эффективность хлорпромазина (ХПЗ), ко­торый синтезировался как антигистаминовый препарат, была обнаружена случайно при про­ведении предварительных клинических испы­таний. Однако это открытие не было полной случайностью, так как испытание на людях было предложено в связи с наличием у нового препарата незначительных седативных свойств. Тем не менее в то время не существовало поня­тия антипсихотического лекарства. Седативные свойства ХПЗ впоследствии побудили француз­ского анестезиолога и хирурга Henri Leborit использовать его в литическом коктейле для уменьшения вегетативной реакции как проявления стресса при хирургическом вмешатель­стве [1]. Он также убедил многих врачей попро­бовать это лекарственное средство для лечения широкого спектра других заболеваний. В этом плане он вдохновил John Delay и Pierre Deniker (1952) на применение ХПЗ при лечении боль­ных шизофренией. Остальное — дело истории

[2, 3].

Даже с учетом того, что применение ХПЗ не приводило к стойкому выздоровлению при шизофрении (или при любом другом психоти­ческом расстройстве), оно привело к выдаю­щимся результатам, будучи столь эффективным, как ни один другой вид лечения до этого вре­мени [4]. Известия о его эффективности распро­странились так быстро, что за 1-2 года хлор-промазин стали использовать во всем мире, и это коренным образом изменило жизнь мил­лионов психотических больных.

Перенос лечения из стационарных от­делений для хронически психически боль­ных в амбулаторные территориальные центры психического здоровья в большой степени был определен появлением эффек­тивных антипсихотических препаратов.

Практические исследования, проведенные до появления психотропных препаратов, показа­ли, что двое из трех больных с психотическими состояниями (в первую очередь больные ши­зофренией) проводили большую часть своей жизни в государственных приютах. До середи­ны 50-х годов параллельно общему приросту населения наблюдалось постоянное увеличение числа больных в государственных лечебных уч­реждениях, но после появления антипсихоти­ческих препаратов наметилось значительное уменьшение числа госпитализаций больных с различными психотическими состояниями. В настоящее время более чем 95% этих больных живут вне больницы, несмотря на то что у мно­гих из них периодически возникают обостре­ния или наблюдается резидуальная симптоматика. Антипсихотические препараты не являются пана­цеей, но они сделали возможным лечение по месту жительства тех больных, которые раньше находились бы исключительно в стационарах для хронических пациентов.

В это же время были открыты антипсихо­тические свойства резерпина, используемого в народной медицине Индии. Оба эти вещества воздействовали, хотя и по-разному, на дофами-нергическую систему и одинаково вызывали функциональное снижение активности дофа-мина. Это явление легло в основу гипотезы о механизме действия данных лекарств, а также фундаментальных теорий патофизиологии психотических расстройств.

Поиск новых лекарственных препаратов с аналогичными свойствами определялся сочета­нием революционной идеи о том, что лекарство может обладать специфическим антипсихоти­ческим действием, и представлениями о значи­тельных побочных эффектах существующих препаратов. Поиск осуществлялся среди хими­чески или структурно близких соединений с помощью фармакологических исследований на животных с дальнейшими систематическими клиническими испытаниями. Это привело к появлению ряда эффективных лекарственных препаратов для лечения шизофрении и других основных психотических расстройств.

И совсем недавно свидетельства терапевти­ческой эффективности клозапина и риспери-дона, первых по-настоящему высокодифферен­цированных антипсихотических средств, стали причиной появления целой серии препаратов нового поколения. В дополнение к недавно за­регистрированному оланзапину (Zyprexa), в ближайшем будущем ожидается маркетинговое одобрение FDA трех новых соединений:

• Сертиндола (Serlect).

• Квитиапина (Seroquel).

• Зипразидона (Zeldox) [5, 6].

В табл. 5.1 представлены классы, названия и типичные дозировки наиболее часто исполь­зуемых антипсихотических препаратов, а так­же самые новые средства, только что появивши­еся или ожидаемые в Соединенных Штатах [6]. На рис. 5.1 и 5.2 представлены основные хими­ческие структуры препаратов, имеющих анти­психотические свойства.

литература

1. Laborit Η, Huguenard P, Alluaume R. Un nouveau stabilisateur vegetatif, le 4560 RP. Presse Med 1952; 60: 206-208.

2. Delay J, Deniker P. Le traitement des psychoses par une methode neurolytique derivee de 1'hi-bermotherapie. Congres des medecins alienistes et neurologistes de France, Luxembourg, July, 1952; 497-502.

3. Delay J, Deniker P. Trente-huit cas de psychoses traitees par la cure-prolongee et continue de 4560 RP. Le Congres de AL et Neurologic de Langue Francaise, in Compte Rendue Congress. Paris: Marson et Cie, 1952.

4. Lehmann HE, Ban ТА. The history of the psycho-pharmacology of schizophrenia. Can J Psychia­try 1997; 42:152-163.

5. Davis JM, Janicak PG, Ayd FA, Preskorn SH. Ad­vances in the pharmacotherapy of psychotic dis­orders. In: Janicak PG, ed. Principles and practice of psychopharmacotherapy update 1. Baltimore, MD: Williams & Wilkins, 1994.

6. Ayd FJ, Janicak PG, Davis JM. Advances in the pharmacotherapy of psychotic disorders II: the novel antipsychotics. In: Janicak PG, ed. Princi­ples and practice of psychopharmacotherapy up­date 5. Baltimore, MD: Williams & Wilkins, 1997.

Антипсихотические препараты

Класс и подклассы, фирменное название	Химическое название и дозировка (среднесуточная пероральная)
Phenothiazines
Aliphatics
• Thorazine	(Chlorpromazine)	100-1000 mg
• Sparine	(Promazine)	25-1000 mg
• Vesprin	(Triflupromazine)	20-150 mg
Piperidines
• Mellaril	(Thioridazine)	30-800 mg
• Serentil	(Mesoridazine)	20-200 mg
• Quide	(Piperacetazine)	20-160 mg
Piperazines
• Stelazine	(Trifluoperazine)	2-60 mg
• Prolixin	(Fluphenazine)	5-40 mg
• Trilafon	(Perphenazine)	2-60 mg
• Tindal	(Acetophenazine)	40-80 mg
• Compazine	(Prochlorperazine)	15-125 mg
Thioxanthmes
Navane	(Thiothixene)	6-60 mg
Taractan	(Chlorprothixene)	10-600 mg
Dibenzoxazepines
Loxitane	(Loxapine)	20-250 mg
Butyrophenones
Haldol	(Haloperidol)	3-50 mg
Dibydroindolones
Moban	(Molindone)	15-225 mg
Dibenzodiazepines
Clozaril	(Clozapine)	100-900 mg
Benzisoxazole
Risperdal	(Risperidone)	2-10 mg
Thienobenzodiazepine
Zyprexa	(Olanzapine)	5-20 mg
Phenolindole
Serlect	(Sertindole)	12-24 mg
Dibenzothiazepine
Seroquel	(Quetiapine)	75-750 mg (tentative)
Benzisothiazolyl
	(Ziprasidone)	40-200 mg (tentative)
Diphenylbutyrylpiperidines
Semap	(Penfluridol)	100 mg/wk
Orap	(Pimozide)	1-10 mg

Адаптировано no: Davis JM, Janicak PG, Lindon R et al. Neuroleptics and psychotic disorders. In: Coyle JT, Enna SJ, eds. Neuroleptics: neurochemical, behavioral and clinical perspectives. New York: Raven Press, 83.

 

Механизм действия

Общим знаменателем действия любых антипсихотических препаратов является блокада центральных дофаминовых (ДА) рецепторов, включая D2, D3, и D4. В резуль­тате появление экстрапирамидных реакций, в частности признаков паркинсонизма, является основным побочным эффектом большинства из этих лекарств. Но это также позволяет по­нимать механизм их действия. Настоящая бо­лезнь Паркинсона вызывается недостаточ­ностью дофамина в нигростриарной системе. В дальнейшем кристаллографические исследо­вания показали, что конфигурация ХПЗ напо­минает молекулу дофамина, чем может объяс­няться способность нейролептика блокировать рецепторы этого нейромедиатора. Лекарства с похожей структурой, не блокирующие ДА ре­цепторы (например, прометазин, имипрамин), не обладают антипсихотическим действием. Изомер флупентиксола, который блокирует ДА рецепторы, является эффективным антипсихо­тическим средством, а изомер, который не бло­кирует, — не эффективен [1]. Роль других пред­ставителей семейства дофаминовых рецепторов, d1 и D5 в развитии психозов еще не определена.

Важно отметить, что некоторые из но­вых атипичных антипсихотических пре­паратов при обычных клинических дози­ровках не вызывают экстрапирамидных побочных явлений.

Это важное наблюдение подтверждает пред­положение, что два указанных эффекта могут быть разделены. В целом понятие "нейролепти-ческое средство" используется по отношению к лекарствам, которые имеют антипсихотичес­кое действие и способны вызывать экстрапира­мидные побочные эффекты. Но такие препара­ты, как клозапин, рисперидон, оланзапин, сер-тиндол и другие, являются антипсихотиками, не удовлетворяя понятия "нейролептик". Таким об­разом, в настоящее время термины "нейролептик" и "антипсихотик" не являются абсолютно сино­нимическими.

Доказательством основной роли ДА в лю­бой патофизиологической теории происхождения психозов является тот факт, что антидофа-минергические средства имеют положительное терапевтическое влияние на психотическую симптоматику, в то время как агонисты ДА вы­зывают или ухудшают существующую психоти­ческую симптоматику. Более того, имеются сви­детельства корреляции между клинической потенцией этих препаратов, результатами не­посредственного измерения их способности связываться с D2 рецепторами, моделировани­ем поведения у животных и данными относи­тельно блокады действия дофамина.

Эти представления подкрепляются также сведениями о действии других веществ, кото­рые снижают активность дофамина. Так, при блокаде синтеза дофамина с помощью α-метил- р -тирозина уменьшается дозировка препарата, требуемая для появления антипсихотического эффекта (при этом кривая соотношения дозы— клинической реакции смещается влево). И на­конец, такое вещество, как резерпин, обладает слабым антипсихотическим действием, так как вызывает истощение запасов дофамина в ЦНС.