Повышение дофаминергической активности

Если снижение дофаминергической активности положительно сказывается на психотической симптоматике, то к чему ведет ее повышение?

Потенцирование дофамина различными путями ведет к стимулированию параноид­ной симптоматики, галлюцинаций и дру­гих психотических проявлений. Например:

• L-Допа (3,4-дигидроксифенилаланин), преоб­разующееся в организме в дофамин, может вызывать осложнения в виде психотической симптоматики.

• Амантадин — дофаминергический препарат, также вызывает психотическую симптоматику.

• Такие стимуляторы, как амфетамин и метил-фенидат, потенцирует высвобождение дофа­мина, а кокаин влияет на его обратный захват, что в обоих случаях приводит к увеличению концентрации дофамина в синапсе и вызы­вает параноидные симптомы у некоторых наркоманов.

• Бромкриптин, апоморфин, лизорид и другие прямые агонисты дофамина ослабляют про­явления болезни Паркинсона, а в больших дозировках могут вызвать психотические ре­акции.

Большие дозы амфетамина, кокаина и дру­гих симпатомиметиков могут вызывать острые параноидные реакции либо спонтанно у наркоманов, либо в экспериментальных усло­виях у здоровых добровольцев. Например, вве­дение большой дозы амфетамина часто вызы­вает параноидную симптоматику в течение не­скольких часов. Частый прием небольших доз на протяжении нескольких дней также может вызывать параноидную психотическую реак­цию. Длительность психотического эпизода обычно соответствует времени, в течение кото­рого фармакологическое средство присутству­ет в организме.

Дополнительные доказательства предостав­ляют результаты исследований, указывающие на повышение активности дофамина у больных с психотической симптоматикой. Внутривенное введение незначительной дозы метилфенидата (например, 0,5 мг/кг веса) может вызвать явное обострение текущего эпизода шизофрении [9]. Для сравнения: назначение таких дозировок обычно не приводят к появлению психоти­ческих симптомов у здоровых людей или у больных в состоянии ремиссии. Явление ухудшения текущего психотического эпизода может быть качественно отличным от процесса по­явления параноидной реакции у здоровых лиц. Некоторые существующие психотические признаки ухудшаются (например, ухудшение кататонии у кататонического больного), но у больных без параноидной симптоматики не по­являются качественно новые для них параноид­ные симптомы. В этом отношении метилфени-дата — более мощный препарат, чем декстро-амфетамин, что соответствует представлениям об усилении психотических признаков при высвобождении норадреналина и дофамина из внутриклеточных, резерпинчувствительных хранилищ центральных нейронов [10].

В заключение необходимо указать, что повышенная чувствительность к пробной дози­ровке амфетамина у больных в состоянии ре­миссии является предиктором вероятного обо­стрения [И].

ДРУГИЕ ПРОВОДЯЩИЕ ПУТИ

Любопытно, что назначение физостигмина, повышающего содержание ацетилхолина в головном мозге, предшествующее приему ме-тилфенидаты, предотвращает провокацию обострения. Это указывает, что ухудшение со-стояния является следствием дофаминерги-ческого—холинергического дисбаланса [12]. Тем не менее физостигмин сам по себе не ре­дуцирует психотическое состояние. Это пока­зывает, что на основной процесс не влияет про­стое изменение холинергического тонуса. Сов­сем недавно появилось сообщение о том, что никотиновые холинергические рецепторы иг­рают важную роль в подавлении чувствительно­сти к внешним шумовым раздражителям. Это наблюдение имеет отношение к описанному снижению избирательности к сенсорным сти­мулам у больных шизофренией [13].

Другие системы (нейротрансмиттерные, нейропептидные, нейрогормональные) могут также выполнять основную или опосредую-щую роль в механизме формирования психо­за (см. табл. 5.2 и 5.3). В дополнение к дофа-мину, указывается на значение следующих ве­ществ:

• Серотонина.

• Норадреналина.

• ГАМК.

• Глутамата.

• Нейропептидов.

Действительно, ведущей гипотезой относи­тельно того, почему новые препараты значи­тельно реже вызывают экстрапирамидные расстройства и, вероятно, лучше действуют на негативную симптоматику, является представле­ние о более мощном воздействии на серотони-новые рецепторы 5-НТ2 типа. Таким образом, соотношение блокады 5-HT2/D2 становится важным показателем потенциальной "атипич-ности" препарата. [14, 15]. Кроме того, новые антипсихотические препараты отличаются от типичных нейролептиков по профилю дей­ствия на нейрорецепторы. Например, клозапин

Новые средства фармакотерапии психотических состояний, классифицированные по способу биохимического действия*

СИСТЕМА ДОФАМИНА

Неспецифичные D2 антагонисты, например, Типичные нейролептики Клозапин

Специфичные D2 антагонисты, например, Бензамиды Сульпирид Раклоприд

D1 антагонисты, например, SCH 23390 SCH 39166

D2 антагонист/агонист пресинаптических дофаминовых ауторецепторов, например, ОРС-14597

Частичный D г агонист, например, SDZ HDC912 Тергурид

СИСТЕМА СЕРОТОНИНА

Неспецифичные 5-НТ2 антагонисты, например, Типичные нейролептики Клозапин

Специфичные 5-НТ2 антагонисты, например, Ритансерин

СИСТЕМА ДОФАМИН/СЕРОТОНИН Специфичные 5-НТ2 / D2 антагонисты, например, Рисперидон _