Артериальный кровоток в печени

Обратная доставка лекарственного вещества к печени после поступления в систему общего кровотока связана с функцией левого желудоч­ка сердца. Следовательно, лекарства, влияющие на артериальный кровоток в печени, могут косвенно изменять клиренс других препаратов [61, 99]. Скорость преобразования лекарствен­ных веществ связана с их доставкой к печени, что зависит от скорости артериального крово­тока. Циметидин и b-блокаторы, такие как пропранолол, снижая артериальный крово­ток, замедляют клиренс различных лекарств, которые проходят биотрансформацию путем окисления.

Влияние болезни на функцию печени

К болезням, которые непосредственно влияют на целостность печени, относятся циррозы, ви­русные инфекции и патология сосудов печени. Косвенно влияют на функцию печени такие расстройства, как патология обмена (например, вторичная азотемия, вызванная почечной недо­статочностью) и болезни сердца. Уменьшение выброса левого желудочка сердца уменьшает печеночный кровоток, тогда как недостаточ­ность правого желудочка приводит к застою в печени, снижая первичный метаболизм и затя­гивая процесс биотрансформации.

Следовательно, у больного с токсической концентрацией ТЦА (см. клинический пример в начале разд. "Метаболизм") чрезмерное содер­жание амитриптилина в плазме крови, вероят­но, возникло как сочетанный результат порока сердца, пониженной функции левого желудоч­ка и снижения артериального кровотока в пе­чени, снижения печеночной функции в связи с возрастом или употреблением алкоголя и, на­конец, снижения метаболизма амитриптилина под действием галоперидола.

ВЫВЕДЕНИЕ

Клинический пример: У 48-летней женщины, страдающей биполярным расстройством, на протяжении последних шести месяцев достиг­нут устойчивый терапевтический эффект при приеме суточной дозировки лития в 1200 мг. При этом уровень концентрации препарата в крови отмечался в пределах от 0,8 до 1,0 мэкв/л. В это время у нее развилось обострение ревма-тоидного артрита, и лечащий врач назначил ей ибупрофен по 800 мг три раза в день. Неделю спустя она была доставлена в больницу по ско­рой помощи с явлениями расстроенного созна­ния, дезориентировки и сонливости. У нее наблю­дались также атаксия и периодические генерали-зованные миоклонические судороги. Уровень лития по результатам лекарственного мониторин­га достигал 4,0 мэкв/л и, несмотря на его быст­рое падение (0,5 мэкв/л) после проведенного ге-модиализа, неврологическое состояние продолжало ухудшаться, и спустя 5 дней она скончалась.

В этой ситуации не был учтен очень важ­ный вопрос лекарственного взаимодействия, которое отразилось на почечном клиренсе ли­тия. В противном случае фатального исхода можно было бы избежать [100].

Последним этапом превращения лекарства в организме является его выведение, которое для большинства психотропных препаратов осуществляется через почки. На этом этапе боль­шинство соединений превращается в полярные метаболиты, которые в большей степени водо­растворимы, чем преимущественно жирораст­воримые изначальные соединения. На кривой концентрации препарата после однократного введения этот этап отражается в виде постепен­ного и неуклонного снижения. Крутизна этой части кривой зависит от скорости биотранс­формации и выведения данного препарата. Сле­довательно, крутизна кривой (Кв, или кинетиче­ская постоянная выведения) является суммар­ным показателем активности CYP ферментов в процессе необходимой для выведения лекар­ства биотрансформации и скорости гломеру-лярной фильтрации, при которой полярные ме­таболиты выводятся из крови (см. рис. 3.2).

Безусловно, почечная недостаточность может задерживать процесс клиренса [102,103]. Более определенно можно утверждать, что это будет проявляться в виде большого накопления полярных метаболитов в крови. В крови больно­го в зависимости от фармакологического про­филя этих метаболитов могут накапливаться со­единения менее терапевтически эффективные или более токсичные (или то и другое вместе), чем изначальные вещества. Дегидратация мо­жет приводить к такому же результату, поскольку она снижает скорость клубочковой фильтра­ции. Изменяя рН плазмы крови (например, по­вышая кислотность при употреблении клюквен­ного сока или назначая раствор соды для по­нижения кислотности), можно ускорить или замедлить клиренс определенных препаратов (например, амфетаминов) через почки. На спо­собность почечных канальцев выводить ле­карственные вещества могут также влиять раз­личные сопутствующие назначения. Примера­ми могут служить диуретики и нестероидные противовоспалительные препараты, которые влияют на клиренс лития [100, 104].